2024 年 4 月 5 日，發(fā)表在著名雜志《科學(xué)》期刊上的一項(xiàng)藥物化工新發(fā)現(xiàn)顯示，美國(guó)加利福尼亞州拉荷亞（La Jolla）的斯克里普斯研究公司（Scripps Research）的化學(xué)化學(xué)家，可以使用一種簡(jiǎn)單的，單一的，廉價(jià)的鐵催化劑就能將原料化學(xué)品轉(zhuǎn)化為季碳。
這可能只是化學(xué)史上的一小步，但可能是未來藥物化工產(chǎn)業(yè)化中的一大步。
為什么這么說呢？本文做一詳細(xì)分析。
▲小分子化合物一直是藥物主流，工業(yè)大生產(chǎn)能降低成本
當(dāng)今世界，小分子化合物一直是藥物研發(fā)的主流之一。相比大型生物大分子（如蛋白質(zhì)和抗體），小分子具有較小的分子體積和較簡(jiǎn)單的結(jié)構(gòu)，這使得它們更容易被合成和調(diào)整，從而更適合用作藥物候選物。此外，化工大規(guī)模生產(chǎn)可以顯著降低藥物的生產(chǎn)成本。
通過規(guī)?；a(chǎn)，可以實(shí)現(xiàn)更高的產(chǎn)量，減少生產(chǎn)過程中的單位成本，從而使得藥物更具經(jīng)濟(jì)性和可負(fù)擔(dān)性。因此，對(duì)于小分子藥物而言，化工大規(guī)模生產(chǎn)是非常重要的，它可以使藥物更容易被大規(guī)模生產(chǎn)和廣泛應(yīng)用，從而為患者提供更多的選擇和更經(jīng)濟(jì)的治療方案。
▲季碳結(jié)構(gòu)的小分子合成，是化學(xué)制藥的難點(diǎn)之一
季碳結(jié)構(gòu)是有機(jī)化合物中的一種特殊碳原子結(jié)構(gòu)，指的是一個(gè)碳原子與其他四個(gè)碳原子形成四個(gè)共價(jià)鍵的結(jié)構(gòu)。它通常呈現(xiàn)出類似于碳原子四肢的形態(tài)，因此也稱為季節(jié)性碳原子。在有機(jī)化學(xué)中，季碳結(jié)構(gòu)是重要的中間體之一，常用于合成藥物、農(nóng)藥和高分子材料等。由于季碳結(jié)構(gòu)能增強(qiáng)分子的穩(wěn)定性和生物活性，因此在有機(jī)合成和藥物研發(fā)中具有重要作用。
然而，一些藥物需要含有季碳結(jié)構(gòu)的小分子作為其活性成分之一，這就給制藥化工大生產(chǎn)的制造過程帶來了挑戰(zhàn)。因?yàn)榧咎际且粋€(gè)與其他四個(gè)碳原子鍵合的碳原子，它在許多藥物中都起著至關(guān)重要的作用。但由于其合成方法復(fù)雜且成本高昂，制造這些含有季碳結(jié)構(gòu)的小分子一直是困難重重。
當(dāng)前，這項(xiàng)剛剛發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)為這一問題提供了新的解決方法。斯克里普斯研究公司的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，可以使用廉價(jià)的鐵催化劑將原料化學(xué)品轉(zhuǎn)化為含有季碳結(jié)構(gòu)的化合物。這種方法最重要的特點(diǎn)是，極具性價(jià)比，是一種潛在的具有成本效益的方法。另外，引入季碳的優(yōu)點(diǎn)是化學(xué)空間呈指數(shù)級(jí)增加，有望克服藥物分子骨架缺乏多樣性的瓶頸。
具體而言，通過簡(jiǎn)單的化學(xué)反應(yīng)條件，可以使用鐵基催化劑將羧酸和烯烴轉(zhuǎn)化為含有季碳結(jié)構(gòu)的化合物。而且，這些原料化學(xué)品具有豐富且低成本的優(yōu)勢(shì)，使得這種方法不僅可以降低生產(chǎn)成本，還能夠簡(jiǎn)化生產(chǎn)過程。
▲有哪些藥物因?yàn)榧咎冀Y(jié)構(gòu)導(dǎo)致成本高昂
季碳結(jié)構(gòu)廣泛存在于藥物分子和天然產(chǎn)物中（如維拉帕米等）。但受位阻擁擠、構(gòu)象柔性的影響，構(gòu)建季碳手性中心在有機(jī)合成中一直是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。含有季碳結(jié)構(gòu)的藥物，如某些抗癌藥物、抗生素、抗病毒藥物和抗精神病藥物，因其合成過程復(fù)雜，需要經(jīng)過多步反應(yīng)合成，原材料成本高昂等原因，導(dǎo)致其生產(chǎn)成本較高。這些藥物的合成過程可能涉及到含有季碳結(jié)構(gòu)的中間體，增加了合成的難度和成本。因此，科學(xué)家們一直在努力尋找新的、更經(jīng)濟(jì)有效的合成方法，以降低這類藥物的生產(chǎn)成本，使其更加可負(fù)擔(dān)和普及。
▲為何說小分子藥物在現(xiàn)在或者將來仍舊就是藥品主流
小分子藥物因其化學(xué)多樣性、生產(chǎn)成本低、口服給藥方便、藥代動(dòng)力學(xué)特性優(yōu)良以及適用范圍廣泛等特點(diǎn)，目前和未來仍將是藥品研發(fā)和治療的主流。其靈活的化學(xué)結(jié)構(gòu)使其能夠通過合成方法進(jìn)行調(diào)整和優(yōu)化，滿足不同疾病的治療需求，同時(shí)具有更廣泛的藥物靶標(biāo)和更易于大規(guī)模生產(chǎn)的優(yōu)勢(shì)，為患者提供更經(jīng)濟(jì)、方便、有效的治療選擇。并且，相比大分子藥物（如蛋白質(zhì)藥物），小分子藥物通?？梢酝ㄟ^口服給藥途徑進(jìn)行投藥，這種給藥方式更方便、更容易接受，也更容易遵循醫(yī)囑，依從性更高。
▲小結(jié)
當(dāng)前《科學(xué)》雜志報(bào)道的這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)對(duì)藥物開發(fā)領(lǐng)域具有重要意義。它為制造含有季碳結(jié)構(gòu)的藥物活性成分提供了一種新的、更經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的方法。這不僅有助于加速藥物研發(fā)過程，還能夠降低藥物的生產(chǎn)成本，使更多的患者受益于這些藥物。
參考文獻(xiàn)1
1. Gan X-c, Zhang B, Dao N, et al. Carbon quaternization of redox active esters and olefins by decarboxylative coupling. 2024; 384(6691): 113-8.
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