胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）是一種上皮細(xì)胞因子，在氣道炎癥的發(fā)生和持續(xù)中起著關(guān)鍵作用。TSLP可以驅(qū)動(dòng)下游T2細(xì)胞因子的釋放（包括IL-4、IL-5和IL-13等），從而導(dǎo)致哮喘及其他的炎癥癥狀。同時(shí)，TSLP也能激活參與非T2驅(qū)動(dòng)炎癥相關(guān)的多種類型細(xì)胞。

       TSLP于1994年被首次發(fā)現(xiàn)，距今已有30年時(shí)間。期間盡管挫折重重，但人們對(duì)TSLP的探索從未放棄。2010年，科學(xué)家們首次發(fā)現(xiàn)TSLP參與啟動(dòng)導(dǎo)致哮喘等過敏性疾病發(fā)展的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)過程，自此TSLP被視為自免疾病領(lǐng)域的熱門靶點(diǎn)。隨著研究的深入，研究者們還發(fā)現(xiàn)TSLP與腫瘤、肥胖、脫發(fā)的發(fā)生等有關(guān)。借此機(jī)會(huì)，我們一睹TSLP研究進(jìn)展。

       哮喘

       哮喘是一種常見的呼吸系統(tǒng)疾病，患者表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急、胸悶或咳嗽。2型炎癥是導(dǎo)致哮喘的最常見病因，大約一半的哮喘患者會(huì)出現(xiàn)2型細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)的炎癥。近年來，哮喘的發(fā)病率持續(xù)上升，患者群體龐大，存在明顯未被滿足的臨床需求。尤其是嚴(yán)重哮喘的治療，這類患者盡管接受了標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理吸入藥物以及口服皮質(zhì)類固醇（OCS）等的治療，但許多嚴(yán)重哮喘患者的病情仍會(huì)惡化。

       2021年12月，由安進(jìn)與阿斯利康合作開發(fā)的全球首 款TSLP單抗藥物--人源化單克隆抗體tezepelumab（商品名：Tezspire）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于12歲及以上重癥哮喘兒童和成人患者的附加維持治療，這也是首 個(gè)可持續(xù)顯著降低廣泛重癥哮喘患者群體病情惡化的生物制劑。

       Tezepelumab通過阻斷TSLP-TSLPR相互作用，阻止免疫細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子，從而控制病情及預(yù)防相關(guān)疾病的惡化。臨床試驗(yàn)表明，Tezepelumab能降低哮喘發(fā)作頻率，尤其對(duì)于長期使用β-受體激動(dòng)劑和糖皮質(zhì)激素的患者效果顯著。此外，Tezepelumab還能有效減少氣道炎癥，降低氣道黏膜下的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量。

       值得一提的是，在治療重度哮喘方面，Tezepelumab是唯一一個(gè)沒有表型（如過敏狀態(tài)）或生物標(biāo)志物限制（如嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)）的生物制劑。Tezepelumab在哮喘治療中的一大優(yōu)勢在于其能夠幫助治療嗜酸性粒細(xì)胞水平較低的患者。

       目前，Tezepelumab已在美國、歐盟、日本被批準(zhǔn)用于治療嚴(yán)重哮喘，并且曾被Evaluate Pharma評(píng)為2022年度最值得期待的全球TOP10上市新藥之一，預(yù)計(jì)2026年銷售額將達(dá)到20億美元。

       在此之后，國內(nèi)布局該靶點(diǎn)較早的博奧信、康諾亞、荃信生物等創(chuàng)新生物藥企也在哮喘適應(yīng)癥賽道上取得了一定成果。

       博奧信的TQC2731是一款抗TSLP單抗，其用于治療哮喘適應(yīng)癥的臨床研究已處于Ⅱ期階段。正大天晴曾與博奧信簽訂協(xié)議，獲得TQC2731的大中華區(qū)權(quán)益，博奧信則保留大中華區(qū)以外的所有適應(yīng)癥的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。

       康諾亞的CM326也是一款抗TSLP單抗，其在中重度哮喘和慢性阻塞性肺?。–OPD）適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)已處于臨床II期。2021年11月，康諾亞和石藥集團(tuán)共同宣布就CM326 在中重度哮喘和COPD等呼吸系統(tǒng)疾病的獨(dú)家授權(quán)開發(fā)及商業(yè)化正式簽訂協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，康諾亞將獲得石藥支付的人民幣 1 億元首付款及根據(jù)開發(fā)進(jìn)度支付的最高人民幣 1 億元開發(fā)里程碑付款。

       荃信生物的QX008N作為一款重組人源化抗TSLP單抗，對(duì)重度、沒有嗜酸性粒細(xì)胞表型的哮喘患者產(chǎn)生效果。在Ia期臨床試驗(yàn)中，QX008N已表現(xiàn)出良好的安全性。目前，荃信生物已經(jīng)啟動(dòng)QX008N治療中重度哮喘成年患者的Ib期臨床試驗(yàn)。

       特應(yīng)性皮炎

       特應(yīng)性皮炎（AD）是一種常見的慢性過敏性皮膚病，以反復(fù)發(fā)作的慢性濕疹樣皮疹為主要表現(xiàn)，伴有顯著的皮膚干燥和瘙癢，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。同時(shí)，特應(yīng)性皮炎還有可能與過敏性鼻炎、哮喘和食物過敏等其他特應(yīng)性疾病同時(shí)存在。

       根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)到2030年，中國及全球分別將有8170萬及7.5億人患有AD，其中約30%為中重度患者。因此，如果在AD適應(yīng)癥上取得成功，這將成為TSLP單抗藥物的另一大潛力市場。

       目前，國內(nèi)在AD適應(yīng)癥上進(jìn)展較快的TSLP單抗仍然是博奧信的TQC2731和康諾亞的CM326。其中TQC2731臨床前數(shù)據(jù)顯示，與對(duì)標(biāo)抗體（Dupixent，靶向IL-4R單抗藥物）相比，TQC2731具有更高的體外生物活性（高出約150倍），結(jié)合親和力比對(duì)標(biāo)抗體高。目前，針對(duì)AD適應(yīng)癥，TQC2731處于II期臨床研究階段。

       CM326于2021年11月獲NMPA批準(zhǔn)在國內(nèi)開展針對(duì)中重度特應(yīng)性皮炎的臨床試驗(yàn)，目前處于II期臨床研究階段。

       此外，和鉑醫(yī)藥/科倫博泰（HBM9378）、洛啟生物（LQ043H）、智翔金泰（GR2002）等也在開展針對(duì)AD的TSLP藥物研究。

       腫瘤

       多年來的研究發(fā)現(xiàn)，大量的細(xì)胞類型都可以產(chǎn)生或?qū)SLP作出反應(yīng)，其中包括腫瘤細(xì)胞。早在2018年，科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)TSLP可以幫助乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行增殖和發(fā)展。而且研究人員證明了阻斷模型系統(tǒng)中的TSLP可以顯著抑制乳腺腫瘤細(xì)胞的生長并阻止其向肺部轉(zhuǎn)移。該研究發(fā)表在《Nature Immunology》上。

       具體來說，乳腺癌細(xì)胞通過表達(dá)一種稱為IL-1a的因子，將免疫細(xì)胞募集到腫瘤并誘導(dǎo)其產(chǎn)生TSLP。而TSLP又能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表達(dá)另一種稱為BCL-2的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)可以保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受死亡。因此TSLP對(duì)于腫瘤的存活至關(guān)重要。

       在進(jìn)一步的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，研究者們使用抗體阻斷了TSLP，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：即使乳腺癌細(xì)胞已經(jīng)開始生長，這種方法也能阻止其進(jìn)展。在兩周內(nèi)，腫瘤明顯縮小，更多的腫瘤細(xì)胞死亡，并且已經(jīng)停止向肺部的擴(kuò)散。

       目前的研究已經(jīng)表明，阻斷TSLP可以在包含TSLP升高的許多腫瘤中，如胰腺癌、宮頸癌和多發(fā)性骨髓瘤中，都能阻止腫瘤的生長。

       肥胖

       2021年7月底，權(quán)威期刊Science上發(fā)表了一項(xiàng)最新研究進(jìn)展，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)TSLP可以顯著降低小鼠的體重和白色脂肪含量。白色脂肪是體內(nèi)脂肪的主要儲(chǔ)存形式，主要分布在內(nèi)臟周圍和皮下組織，其過度積累對(duì)人體有害，可誘發(fā)2型糖尿病和脂肪肝等疾病。

       該研究在小鼠體內(nèi)連續(xù)四周注射病毒載體AAV以提高TSLP水平后，不僅高脂飲食（HFD）小鼠患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)降低了，而且體重也大幅下降了40%（從45克降到25克），白色脂肪含量也顯著降低。

       后來的研究表明，TSLP試驗(yàn)組小鼠正是通過將脂肪組織轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x的脂肪酸，通過皮脂腺把脂肪酸排出體外，從而達(dá)到減少脂肪降低體重的目的，目前相關(guān)研究正在進(jìn)行中。

       TSLP靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)至今已30年，稱得上是名副其實(shí)的老靶點(diǎn)。在其研發(fā)之路上，默沙東、羅氏等MNC都曾因臨床開發(fā)碰壁而折戟。不過重重挫折并未打消藥企們的積極性，安進(jìn)/阿斯利康的tezepelumab從2008年開啟臨床試驗(yàn)至2021年上市，持續(xù)近13載終于等來上市曙光。從治療哮喘到抗癌，再到減重，隨著研究的深入，TSLP靶點(diǎn)呈現(xiàn)出老而彌新之姿。未來，TSLP還能帶給我們什么驚喜？時(shí)間會(huì)給出答案。

       參考來源：

       1. FDA approves Tezspire (Tezepelumab-ekko) in the U.S. for severe asthma.

       2. Comeau & Ziegler. (2009). The influence of TSLP on the allergic response. Mucosal Immunology, https://doi.org/10.1038/mi.2009.134.

       3. https://www.benaroyaresearch.org/news/press-releases/benaroya-research-institute-scientists-uncover-new-strategy-stopping-breast-cancer.

       4. Ruth Choa et al. Thymic stromal lymphopoietin induces adipose loss through sebum hypersecretion. Science (2021).