青藤堿是一種從防幾科植物青風藤的根和莖中提取分離出的生物堿，結構上屬于嗎 啡烷類。青藤堿在中西醫(yī)臨床上應用廣泛，中醫(yī)認為，青風藤有祛風止痛、通絡活血的作用，常用水煎劑治療疼痛和風濕及類風濕性關節(jié)炎。西醫(yī)則通過青風藤的提取物青藤堿來發(fā)揮作用，臨床上主要用于治療風濕病及神經痛等，代表藥有正清風痛寧緩釋片。青藤堿鎮(zhèn)痛效果顯著、應用廣泛、不良反應少、無成癮性等優(yōu)點，具備成為能夠廣泛應用于臨床疼痛治療中新鎮(zhèn)痛藥物的潛力。

       青藤堿對于多種類型的疼痛均可發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，如炎性疼痛、神經病理性疼痛、傷害刺激性疼痛等。目前研究報道主要認為青藤堿可以通過調控p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)、鈣/鈣調素依賴性蛋白激酶Ⅱ(Ca/ CaMKII)、環(huán)磷酸腺苷(cAMP)-蛋白激酶A(PKA)、Janus激酶2/信號傳導與轉錄激活因子3(JAK2/ STAT3)等信號通路來減少致痛因子的釋放，降低神經元的興奮性，阻礙疼痛信號的傳遞，進而發(fā)揮其鎮(zhèn)痛作用。另外，也有報道指出，青藤堿可以通過激活γ-氨基丁酸A型(GABAA)受體，降低谷氨酸水平等方式抑制傷害性信息的傳遞。以及通過調控參與疼痛信號傳遞的離子通道，抑制痛覺傳導途徑達到降低疼痛的目的。

       ①基于p38MAPK 信號通路的鎮(zhèn)痛機制

       p38絲裂原活化蛋白激酶 (p38MAPK)是一類保守的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，參與細胞生長、細胞凋亡、炎癥反應等多種生理和病理過程，同時也參與病理性疼痛的外周敏化及中樞敏化。青藤堿可通過抑制p38MAPK 的激活阻斷痛覺傳導通路，從而提高疼痛閾值。

       研究發(fā)現，給完全弗氏佐劑誘導的炎性疼痛大鼠鞘內注射p38MAPK的特異性阻斷劑可抑制外周敏化，使大鼠的熱痛閾明顯提高，但對炎癥反應無影響，說明p38MAPK在疼痛信號傳遞中發(fā)揮重要作用。另有研究發(fā)現，p38MAPK可激活磷脂酶A2，促進花生四烯酸的生成，誘導前列腺素(prostaglandin，PG) 的合成，進一步加重疼痛。而青藤堿可通過抑制p38MAPK 的表達，并且抑制促炎因子的釋放，既可以緩解疼痛也可以減輕炎癥反應。對膠原誘導的關節(jié)炎大鼠模型采用青藤堿聯(lián)合針刺治療，觀察到大鼠血清及滑膜中TNF-α、IL-6、IL-1β和IL-8 水平及COX-2和誘導型一氧化氮合酶 ( iNOS) 蛋白表達均降低，p38MAPK 蛋白表達也受到抑制。

       青藤堿能抑制小膠質細胞中 p38MAPK 磷酸化，并降低活化小膠質細胞中TNF-α、IL-1β、iNOS 及 ROS 的水平，阻礙膠質細胞活化誘導的疼痛發(fā)生。另外，神經損傷后，機體釋放大量的 ATP，可激活嘌呤能受體 P2X3，使Ca2+的通透性顯著增加，參與疼痛的形成和維持，而青藤堿可減少背根神經節(jié)中嘌呤能受體 P2X3 白和在 mRNA 的表達水平，從而抑制 p38MAPK 的磷酸化和激活，進而緩解疼痛。

       ②基于Ca/ CaMKII 信號通路的鎮(zhèn)痛機制

       青藤堿可降低細胞內Ca2 +水平，抑制p-CaMKII/ CaMKII的表達，抑制c-fos和COX-2的轉錄活性，即青藤堿可以通過阻礙CaMKII/ CREB信號途徑來減輕疼痛。在炎性疼痛中，青藤堿既可以通過抑制脊髓和背根神經節(jié)組織中CaMK2α的表達來抑制CaMKII 的激活，又可以通過抑制 CaMKII 的磷酸化增加去甲腎上腺素5-羥色胺(具有鎮(zhèn)痛作用的神經遞質)的表達水平產生強效的鎮(zhèn)痛作用。研究證實，青藤堿的抗嗎 啡依賴作用與CaMKII/ CREB 途徑有關，青藤堿可降低cAMP和細胞內Ca2+水平，從而抑制CaMKII和CREB的激活，減輕疼痛。青藤堿還可顯著下調背根神經節(jié)細胞和神經性疼痛大鼠脊髓組織中磷酸化p38 MAPK、CREB、c-fos、磷酸化CaMKII、COX-2、IL-1β和IL-17α 的體內和體外表達水平，減輕背根神經節(jié)炎癥以抑制神經痛。表明青藤堿可以通過降低細胞內Ca2+的水平、抑制CaMKII 的活化、抑制CREB 磷酸化等來調控Ca/CaMKII 信號通路，對神經病理性疼痛產生鎮(zhèn)痛作用。

       ③基于JAK2 / STAT3信號通路的鎮(zhèn)痛機制

       非受體型酪氨酸激酶2/信號轉導和轉錄激活因子3(JAK2 / STAT3)信號通路是由細胞因子刺激的信號轉導通路，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節(jié)等許多重要的生物學過程，也是慢性疼痛中重要的信號轉導途徑之一。神經損傷后，炎性介質的釋放誘發(fā)神經炎癥反應，炎癥因子(如 IL-6 等) 可以激活JAK2激酶，激活的JAK2磷酸化STAT3，STAT3 活化后形成二聚體，進入核內與相應的靶基因啟動子結合，參與調節(jié)炎癥因子基因的轉錄，作用于神經元的 N-甲基-D-天冬氨酸受體，引起中樞敏化。在神經病理性疼痛大鼠脊髓背角中p-JAK2 和p-STAT3 的表達水平均升高，小膠質細胞中p-STAT3 水平升高。而JAK2的抑制劑AG490可下調體內外p-JAK2和p-STAT3，緩解疼痛。

       研究發(fā)現，青藤堿腹腔注射可抑制癌性骨痛大鼠小膠質細胞的激活，下調脊髓背角JAK2及STAT3的表達，進而減輕癌癥誘導的骨痛。在缺血性腦卒中的小鼠模型中，青藤堿可通過抑制星形膠質細胞中STAT3的激活及促炎因子的產生減輕神經炎癥損傷。另有研究表明，青藤堿可通過抑制炎癥反應，抑制 IL-6 / JAK2 / STAT3 級聯(lián)反應來降低 Bcl-2 的表達，從而減緩漿細胞乳腺炎的發(fā)生發(fā)展。因此青藤堿可能通過抑制JAK2/STST3通路的激活，發(fā)揮其鎮(zhèn)痛作用。

       ④基于其他信號的鎮(zhèn)痛機理

       研究表明cAMP-PKA 信號通路的異常激活可能與疼痛有關，而既往研究也證實青藤堿可呈劑量依賴性降低嗎 啡精神依賴小鼠大腦皮質中cAMP含量。不過，青藤堿具體如何通過調控 cAMP-PKA信號通路來發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的機制尚不明晰，仍需進一步研究。

       研究發(fā)現，抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR) 信號轉導，可降低 α-痛覺感受器的反應，從而緩解神經性疼痛。而青藤堿可下調完全弗氏佐劑誘導的炎性疼痛小鼠前扣帶回皮層中磷酸化哺乳動物雷帕霉素靶蛋白、磷酸化的4E 結合蛋白、磷酸化S6核糖體蛋白等的表達，表明青藤堿可能通過調節(jié)mTOR信號通路發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

       另有研究指出，對于大鼠慢性壓迫性損傷所致的坐骨神經痛，青藤堿不僅可以減輕疼痛癥狀， 還可減弱神經性疼痛大鼠的抑郁樣癥狀。青藤堿的鎮(zhèn)痛作用可被γ-氨基丁酸A(GABAA) 受體拮抗劑所阻斷，表明青藤堿的鎮(zhèn)痛作用可能與激動GABAA受體有關。當機體受到傷害性刺激時，在脊髓背角中，神經元釋放過量谷氨酸，谷氨酸與突觸后膜上的 N-甲基-D-天冬氨酸受體和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體結合，使疼痛傳遞神經元持續(xù)活化，增強中樞敏化，加劇疼痛。青藤堿可降低痛覺環(huán)路中興奮性神經遞質-谷氨酸的水平，阻止神經元放電，阻礙傷害性信息的傳遞，同時可減少 N-甲基-D-天冬氨酸受體和 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體的表達，共同抑制中樞敏化。

       此外，研究表明青藤堿可抑制參與痛覺神經元傳遞信號的電壓門控鈉通道(VGSCs)，抑制炎性疼痛小鼠脊髓中酸敏感離子通道 (ASICs) 的表達，從而抑制疼痛信號的傳遞，降低傷害性神經元的細胞興奮性，產生鎮(zhèn)痛作用，故 VGSCs 和ASIC3 也可能是青藤堿發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的靶點。在研究鹽酸青藤堿(SH)對偏頭痛大鼠的行為、中腦PAG區(qū)NF-κB、環(huán)氧化酶-2( COX-2) 表達的干預以及PAG 區(qū)的5-HT 表達和鎮(zhèn)痛之間關系中發(fā)現，SH可能通過抑制 PAG 區(qū) NF-κB和 COX-2 誘導的神經源性炎癥反應，上調 5-HT 活性而起到鎮(zhèn)痛作用。

       參考資料

       [1]阮珍，寇久社，王東，等.青藤堿鎮(zhèn)痛機制的近年研究回顧[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2021，14(12):2286-2291.

       [2]李修政，董家瀟，許曉東.青藤堿抗炎鎮(zhèn)痛作用及機制的研究新進展[J].河北醫(yī)藥，2020，42(20):3148-3153.

       [3]王璽,張智勇,仇萍,等.青風藤、青藤堿及其相關制劑的研究進展[J].中國藥學雜志,2021,56(02):85-93.

       作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學碩士，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。