近日，CymaBay Therapeutics（以下簡(jiǎn)稱"CymaBay"）宣布了其核心管線seladelpar治療原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）的全球III期ENHANCE研究結(jié)果，引發(fā)市場(chǎng)關(guān)注。
值得一提的是，今年2月12日，吉利德曾以每股32.5美元的價(jià)格現(xiàn)金收購(gòu)CymaBay，總股權(quán)價(jià)值約為43億美元。此次收購(gòu)將進(jìn)一步擴(kuò)充吉利德肝臟領(lǐng)域的產(chǎn)品線組合。同時(shí)seladelpar也成為吉利德重返肝病領(lǐng)域的一把"利劍"。那么，seladelpar有哪些獨(dú)特優(yōu)勢(shì)？
PPARδ激動(dòng)劑：Seladelpar
Seladelpar是一款強(qiáng)效、選擇性過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）δ激動(dòng)劑，具有調(diào)節(jié)膽汁酸合成、炎癥、纖維化和脂質(zhì)代謝、儲(chǔ)存和運(yùn)輸基因的能力。
PPARδ屬于PPARs的一種。PPARs是一類核轉(zhuǎn)錄因子，能夠調(diào)控多種參與細(xì)胞內(nèi)外脂類代謝的目的基因表達(dá)，以及脂肪細(xì)胞的分化。PPAR基因有PPARα、β、γ三種亞型，β亞型也叫PPARδ，其幾乎在所有組織均有低水平表達(dá)。
在針對(duì)PBC患者的全球III期RESPONSE研究中，評(píng)估了使用seladelpar與安慰劑相比，在對(duì)熊去氧膽酸 （UDCA） 反應(yīng)不足或不耐受的原發(fā)性PBC患者中的有效性和安全性。
結(jié)果顯示：在seladelpar 10 mg組和5 mg組，分別有78.2%和57.1%的患者達(dá)到了復(fù)合終點(diǎn)，而安慰劑組僅有12.5%達(dá)到了復(fù)合終點(diǎn)。接受5 mg和10 mg seladelpar治療的患者中，堿性磷酸酶（ALP）恢復(fù)正常的比例分別為5.4% (p= 0.08)和27.3% (p < 0.0001)；而接受安慰劑治療的患者中ALP恢復(fù)正常的比例為0%。目前，ALP是受到FDA認(rèn)可的治療PBC的替代終點(diǎn)。
此次RESPONSE研究的公布，揭示了seladelpar在PBC治療領(lǐng)域的潛力。
PBC領(lǐng)域新藥研發(fā)進(jìn)展
PBC是一種罕見的慢性進(jìn)行性自免肝病，會(huì)導(dǎo)致肝硬化和肝功能衰竭，免疫應(yīng)答失常被認(rèn)為是PBC發(fā)病的重要原因。目前獲FDA批準(zhǔn)用于PBC治療的藥物僅2款：熊去氧膽酸（UDCA）和奧貝膽酸（Ocaliva），其中接受熊去氧膽酸治療的患者中，約有40%的患者不產(chǎn)生治療應(yīng)答；奧貝膽酸則因肝損傷風(fēng)險(xiǎn)被FDA給予黑框警告。因此，尋找安全、有效的治療藥物無(wú)比緊迫。
目前，PBC治療新藥主要分為PPAR激動(dòng)劑、FXR激動(dòng)劑、IBAT抑制劑等。
PPAR激動(dòng)劑
PPAR激動(dòng)劑代表藥物除了CymaBay的Seladelpar外，還有印度Zydus Cadila公司的Saroglitazar，這是一款PPARα/γ雙重激動(dòng)劑，同時(shí)具有調(diào)節(jié)PPARα和PPARγ活性的功能。Saroglitazar最早于2013年9月在印度獲批，用于治療非他汀類藥物控制的2型糖尿病患者的糖尿病血脂異常和高甘油三酯血癥。
在治療對(duì)UDCA應(yīng)答不佳的PBC患者的臨床試驗(yàn)中，在Saroglitazar 4mg組和 2mg組與對(duì)照組相比，第4周時(shí)，Saroglitazar 4mg組和2mg組的ALP水平均迅速降低，這在整個(gè)治療過(guò)程中一直持續(xù)。第16周時(shí)，Saroglitazar 4mg、2mg和對(duì)照組中，GGT（谷氨酰轉(zhuǎn)移酶）水平分別降低79.7U/L、124.5U/L和30.9U/L。與基線相比，ALP水平降低≥15%患者百分比在Saroglitazar 4mg（84.6%）和2mg組（92.9%），均顯著高于對(duì)照組（僅20%）。
本研究表明Saroglitazar即使在對(duì)UDCA無(wú)反應(yīng)的患者中也可能起作用，為難治性PBC患者提供了新的、有潛力的治療方法。
FXR激動(dòng)劑
法尼醇X受體（FXR）是一種參與膽汁酸穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的核激素受，可抑制膽酸合成限速酶基因CYP7A1的表達(dá)，抑制膽汁酸（BA）合成；其次，可以抑制肝細(xì)胞NTCP/OATP表達(dá)，抑制BA重吸收；而且可以促進(jìn)肝細(xì)胞BSEP表達(dá)，從而促進(jìn)BA排泄。因此，F(xiàn)XR被視為治療PBC的理想靶點(diǎn)。
奧貝膽酸就是一款FXR激動(dòng)劑，除此之外，代表藥物還有Tropifexor，這是一款由諾華研發(fā)的FXR激動(dòng)劑，在PBC患者治療中，GGT和ALP均有改善，但ALP下降幅度低，存在瘙癢副作用。
IBAT抑制劑
回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（IBAT）抑制劑主要用來(lái)開發(fā)治療PBC患者的膽汁淤積性瘙癢癥，目前已進(jìn)展至全球III期臨床。在PBC患者中，用于肝臟的膽汁流出受到干擾，產(chǎn)生的過(guò)量膽汁酸被認(rèn)為會(huì)引起膽汁淤積性瘙癢，且不能通過(guò)抓撓來(lái)緩解，可使人衰弱、疲勞等，甚至需要進(jìn)行肝移植。
GSK研發(fā)的linerixibat是一種IBAT小分子抑制劑，通過(guò)阻斷小腸中膽汁酸的吸收，減少循環(huán)中瘙癢性膽汁酸，從而達(dá)到緩解瘙癢的目的。
在一項(xiàng)針對(duì)PBC膽汁淤積性瘙癢患者進(jìn)行的IIb期研究中，結(jié)果顯示，linerixibat可顯著改善患者的瘙癢程度。
PBC作為一種慢性膽汁淤積性肝病，在我國(guó)發(fā)病率及患病率均呈逐漸上升的趨勢(shì)。盡管UDCA 可以改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后和生存率，但仍有約40%的患者應(yīng)答不佳，由于現(xiàn)有可用藥物的局限性，研究者開始尋求新的治療藥物，其中以FXR激動(dòng)劑和PPAR激動(dòng)劑潛力最大。
主要參考資料：
1.Raj Vuppalanchi, Stephen H. Caldwell，Nikolaos Pyrsopoulos，et al.Proof-of-concept study to evaluate the safety and efficacy of saroglitazar in patients with primary biliary cholangitis[J].J Hepatol.2022；76:75-85.
2.https://us.gsk.com/en-us/media/press-releases/gsk-presents-phase-2b-data-on-linerixibat-for-the-treatment-of-cholestatic-pruritus-in-primary-biliary-cholangitis-pbc/.
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