非酒精性脂肪肝炎（MASH，舊稱NASH）發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，使得其藥物研發(fā)靶點(diǎn)相對(duì)較多，但都基本圍繞調(diào)控能量代謝、葡萄糖代謝、膽汁酸代謝、炎癥和纖維化等進(jìn)行。其中，與糖脂代謝調(diào)節(jié)相關(guān)的靶點(diǎn)包括：過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator activated-receptor，PPAR)、乙酰輔酶A羧化酶(acety-l CoA carboxylase，ACC)、胰高血糖素樣肽-1 (glucagon-like peptide-1，GLP-1 )、甲狀腺激素受體 (thyroid hormone receptor，THR)；與膽汁酸代謝調(diào)節(jié)相關(guān)的靶點(diǎn)包括：法尼醇X 受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19/21 (fibroblast growth factor receptor 19/21，F(xiàn)GF19/21)；與炎癥反應(yīng)相關(guān)的靶點(diǎn)包括：凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 1 (apoptosis signal regulating kinase-1，ASK1)、C-C趨化因子受體2型和5型(C-C chemokine receptor types 2 and 5，CCR2/5)。

       1、基于糖脂代謝調(diào)節(jié)的 MASH 藥物治療靶點(diǎn)

       ①過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator activated-receptor，PPARs)

       PPARs是核激素受體家族中的一類配體激活受體，在不同的物種中發(fā)現(xiàn)其具有3種亞型，分別為PPARα、PPARδ、PPARγ，能夠控制機(jī)體許多細(xì)胞內(nèi)的代謝過程，屬于配體誘導(dǎo)核受體。PPARs與相應(yīng)的配體結(jié)合后會(huì)被激活，然后與視黃醇類X受體（RXR）結(jié)合形成異二聚體，形成的PPARγ/RXR異二聚體與靶基因啟動(dòng)子上游的PPARs反應(yīng)元件進(jìn)行結(jié)合，最終對(duì)靶基因的轉(zhuǎn)錄過程進(jìn)行調(diào)控。受體與配體相互結(jié)合后，可通過調(diào)控靶基因的表達(dá)進(jìn)而產(chǎn)生生物效應(yīng)。PPARs在脂肪酸新陳代謝、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、平滑肌細(xì)胞遷移和增殖、動(dòng)脈粥樣硬化、胰島素抵抗、糖代謝以及肥胖中都起到重要的調(diào)節(jié)作用。PPARs通過調(diào)控絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路、線粒體β氧化信號(hào)通路、核轉(zhuǎn)錄因子κB 信號(hào)通路等參與MASH的發(fā)生發(fā)展，從而成為研發(fā) MASH 治療藥物的重要靶點(diǎn)。

       ②乙酰輔酶A羧化酶(acety-l CoA carboxylase，ACC)

       ACC是一種生物素化酶，催化ATP依賴的乙酰輔酶A羧化生成丙二酰輔酶A，與脂肪酸合成和代謝有關(guān)。ACC在哺乳動(dòng)物中有兩種同工型，ACC1主要存在于脂肪形成組織（如肝臟和脂肪組織）的細(xì)胞質(zhì)中，控制著脂肪酸從頭合成（DNL）中的生物羧化酶反應(yīng)。ACC2主要存在于氧化組織（如骨骼肌）的線粒體中，并催化丙二酰輔酶A的形成，丙二酰輔酶A作為肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1的一種有效的變構(gòu)抑制劑，介導(dǎo)脂肪酸轉(zhuǎn)移到線粒體中進(jìn)行氧化。有研究發(fā)現(xiàn)ACC2基因敲除小鼠在高脂肪或高脂肪、高碳水化合物飲食條件下，體內(nèi)脂肪酸氧化率較高，脂肪積累較少。與野生型小鼠相比，ACC2 基因敲除小鼠血液中非酯化脂肪酸和甘油三酯水平更低，代謝綜合征得到改善，表明 ACC2 可以防止飲食誘導(dǎo)的肥胖，并維持全身和肝臟胰島素敏感性，預(yù)防脂肪肝的發(fā)生，在控制脂肪酸氧化方面發(fā)揮重要作用，是治療肥胖和相關(guān)疾病的潛在靶點(diǎn)?；贏CC1/ACC2在脂肪酸從頭合成和脂肪酸β氧化中起核心作用，抑制ACC 酶活性可以通過降低肝臟脂肪合成以及增加脂肪酸氧化來(lái)治療 MASH。

       ③胰高血糖素樣肽-1 (glucagon-like peptide-1，GLP-1 )

       GLP-1是一種對(duì)血糖控制和體重調(diào)節(jié)具有重要作用的腸促胰島素激素，由腸道L細(xì)胞分泌產(chǎn)生， 能夠通過葡萄糖依賴的途徑刺激胰島素分泌。GLP-1 參與多種代謝途徑的調(diào)控，包括依據(jù)葡萄糖濃度變化來(lái)調(diào)節(jié)胰島素的分泌，減少胃排空，抑制食物攝入等。GLP-1 具有減少炎癥和細(xì)胞凋亡的作用，并可通過誘導(dǎo)胰島素分泌以及降低胰高血糖素分泌來(lái)有效降低血糖。GLP-1 類似物可降低脂肪肝小鼠模型中的肝臟脂肪變性和胰島素抵抗，還可以改善2型糖尿病患者的血糖控制和降低體重。2 型糖尿病是 MASH 發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素之一，此外，肝臟和脂肪組織中的胰島素抵抗已被視為 MASH 發(fā)病率和死亡率的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。這使得 GLP-1 成為 MASH 治療的極具吸引力的分子靶標(biāo)。

       ④甲狀腺激素受體(thyroid hormone receptor，THR)

       甲狀腺激素是哺乳動(dòng)物代謝活動(dòng)的重要調(diào)節(jié)劑，機(jī)體可以通過THR激活改變膽固醇和脂肪酸水平。THR有THRα和THRβ兩種亞型，THRα主要分布于腦和心臟組織中，而THRβ則在肝細(xì)胞中高表達(dá)。動(dòng)物研究表明，THRβ在降低肝臟中甘油三酯和膽固醇水平、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、改善胰島素敏感性、減少細(xì)胞凋亡中具有重要作用。THRβ在MASH患者肝臟中的表達(dá)顯著下降。這是因?yàn)?THRβ可以降低血脂，通過影響低密度脂蛋白膽固醇、血清甘油三酯和其他代謝因子來(lái)影響代謝過程，這些改變可以降低MASH 患者的肝臟脂肪含量和肝臟脂肪毒性?？诜o與飲食誘導(dǎo)肥胖并伴有纖維化的晚期 MASH 模型小鼠 THRβ激動(dòng)劑，可以顯著降低肝臟重量、肝臟脂肪變性、肝纖維化。THRβ受體在肝臟維持正常功能中發(fā)揮重要作用，其靶向藥物在臨床試驗(yàn)治療中也取得了積極結(jié)果。

       2、基于膽汁酸代謝調(diào)節(jié)的MASH藥物治療靶點(diǎn)

       ①法尼醇X 受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)

       FXR屬于配體激活轉(zhuǎn)錄因子核受體家族成員，具有典型的核受體結(jié)構(gòu)。FXR在多個(gè)器官組織中均有表達(dá)，但在肝臟和小腸中高表達(dá)，天然配體為膽汁酸。FXR 被活化后通過調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19等基因的表達(dá)，減少肝臟中脂肪的生成以及糖異生，清除極低密度脂蛋白，改善胰島素抗性等，還可以調(diào)節(jié)膽汁酸合成、脂質(zhì)代謝、糖代謝、炎癥以及纖維化等代謝通路。MASH患者肝臟中 FXR 的表達(dá)水平與病情嚴(yán)重程度呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)性。有研究發(fā)現(xiàn)，激活FXR可以逆轉(zhuǎn)肥胖Zucker大鼠模型的胰島素抗性并緩解脂代謝異常。FXR 也逐漸成為 MASH 治療的靶點(diǎn)。

       ②成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19/21 (fibroblast growth factor receptor 19/21，F(xiàn)GF19/21)

       FGF19/21配體是一種腸道激素，在回腸上皮細(xì)胞中表達(dá)，需要通過輔受體與 FGF 受體結(jié)合進(jìn)行信號(hào)傳遞，在調(diào)節(jié)膽汁酸代謝中起核心作用，可以控制膽酸合成、脂肪生成和能量穩(wěn)態(tài)。FGF19是一種內(nèi)分泌胃腸激素，作用包括通過細(xì)胞色素P4507A1抑制膽固醇中膽汁酸的合成，以及抑制胰島素誘導(dǎo)的肝脂肪生成；FGF21在肝臟中高度表達(dá)，可以對(duì)抗高血糖、高游離脂肪酸和低氨基酸供應(yīng)，通過在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和脂肪組織中調(diào)節(jié)能量、葡萄糖和血脂來(lái)保持體內(nèi)平衡。FGF19/21類似物可在多種 MASH 模型小鼠中降低肝臟脂肪變性，使得 FGF19/21 受到MASH 藥物研發(fā)者的關(guān)注?；贔GF1 9/21研發(fā)的藥物可以使肥胖癥和2型糖尿病患者的體重減輕并減少M(fèi)ASH患者的脂肪變性。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)，F(xiàn)GF19/21 展現(xiàn)出降低血糖的作用，但是并不能改善人類的血糖。不過該靶點(diǎn)還存在安全問題，包括低密度脂蛋白膽固醇的升高、血壓升高等，這些副作用限制了針對(duì)此靶點(diǎn)單一用藥治療MASH。

       3、基于抗炎的 MASH 藥物治療靶點(diǎn)

       ①凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1 (apoptosis signal regulating kinase-1，ASK1)

       ASK1是細(xì)胞凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶絲裂原活化蛋白激酶家族的成員，負(fù)責(zé)調(diào)控 c-Jun 氨基末端激酶和p38 信號(hào)通路。ASK1 還是炎癥信號(hào)通路中的一個(gè)關(guān)鍵分子，在肥胖人群和 MASH 患者肝臟中ASK1 信號(hào)通路異?；罨SK1可促進(jìn)脂質(zhì)和葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)，并驅(qū)動(dòng)肝臟中的炎癥反應(yīng)，抑制ASK1 活性可以改善 MASH 的進(jìn)展。多項(xiàng)研究表明，抑制ASK1可改善 MASH動(dòng)物模型的炎癥和纖維化，ASK1成為MASH治療頗具吸引力的靶點(diǎn)。不過也有證據(jù)表明，一些癌癥與ASK1介導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)密切相關(guān)。所以，以ASK1為靶點(diǎn)治療 MASH的臨床試驗(yàn)應(yīng)該充分考慮其腫瘤發(fā)生的影響。

       ②C-C趨化因子受體2型和5型（CCR2/5）

       CCR2/5及其各自的配體，即C-C 趨化因子配體2型 (C-C chemokine motif ligand 2，CCL2 ) 和5型(C-C chemokine motif ligand 5，CCL5)，在肝臟募集炎癥細(xì)胞和肝星形細(xì)胞激活中發(fā)揮作用。巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和肝星形細(xì)胞激活是MASH 多個(gè)階段進(jìn)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。 有研究證明CCR2/5 敲除或藥物抑制CCR2/5小鼠免疫細(xì)胞活化較低，肝纖維化減少。CCR2/5拮抗劑可通過減少單核細(xì)胞浸潤(rùn)和改變肝臟巨噬細(xì)胞亞群來(lái)改善纖維化，并且 CCR2/5拮抗劑已被證明能有效減少M(fèi)ASH動(dòng)物模型肝纖維化。因此，CCR2/5也是MASH 藥物開發(fā)的治療靶點(diǎn)之一。以CCR2/5為靶點(diǎn)治療MASH的局限在于影響上游代謝機(jī)制導(dǎo)致纖維化進(jìn)展，所以需要與改善脂肪變性的相關(guān)靶點(diǎn)藥物聯(lián)合使用。

       參考資料

       [1]李國(guó)超,于嫚,李曉菲,等.非酒精性脂肪性肝炎治療靶點(diǎn)和靶向藥物研發(fā)進(jìn)展[J].河北工業(yè)科技,2023,40(03):225-234.

       [2]徐昆,張旭,李瑛,等.非酒精性脂肪性肝病在研新藥的進(jìn)展[J].臨床肝膽病雜志,2021,37(07):1699-1703.

       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營(yíng)養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。