內(nèi)包材，處理的方式
5月29日，F(xiàn)DA公布了一則召回通知，Sagent Pharmaceuticals 的多西紫杉醇（多西他賽）注射液因為可能含有顆粒物而全面召回。
圖源 FDA
與以往的召回通知不同，這次直接在召回時就通知了顆粒物的來源可能性，瓶塞。
圖源 FDA
對于注射劑而言，有幾個指標(biāo)是通用的，比如無菌，就是不得有活的微生物存在。畢竟一旦微生物隨著注射劑進(jìn)入人體，可能會將人體視為天然培養(yǎng)基而不斷增殖。不同的微生物影響性不同，但以注射這種形式進(jìn)入人體，勢必是有害的。
再就是內(nèi)毒素指標(biāo)，我們可以粗略的將其理解為微生物的尸體，進(jìn)入人體后會引起發(fā)燒。目前常用的是鱟試劑來檢測內(nèi)毒素，前幾年有鱟試劑生產(chǎn)企業(yè)因動物保護(hù)等因素表示停產(chǎn)，一度引發(fā)注射劑藥企震蕩。
滲透壓指標(biāo)關(guān)系到藥物組分在人體的運輸發(fā)揮作用，保證藥物能穿透膜或者不從膜里穿透出來。藥典要求下除另有規(guī)定外，靜脈輸液及椎管注射用注射液按各品種項下的規(guī)定，照滲透壓摩爾濃度測定法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。
前面的屬于生物因素，還有物理性因素，就是不溶性微粒，可以簡單理解為顆粒物。因為顆粒物聚集，會引發(fā)靜脈炎、肉芽腫以及心臟、肺、大腦的血凝，當(dāng)然具體與顆粒數(shù)量、大小及病人狀態(tài)有關(guān)。
關(guān)于不溶性微粒的來源，有的是藥品配制過程中引入，環(huán)境、原輔料、注射用水、人員、設(shè)備都有可能有引發(fā)顆粒污染；有的是內(nèi)包材因素，選擇不適合的材質(zhì)，會引發(fā)藥液與內(nèi)包材反應(yīng)，導(dǎo)致脫屑等；有的是瓶子或者蓋子沒做好清潔，直接帶入。當(dāng)然不溶性顆粒與可見異物是兩個概念，并不等同，以上段落為簡化理解而敘述，不要混淆概念。
未見該召回藥品的實物照片，但考慮到提及瓶塞結(jié)構(gòu)，所以可能是鹵化丁基橡膠塞子搭配西林瓶，當(dāng)然盡管都是鹵化丁基橡膠，但注射液和注射用凍干粉有不同的標(biāo)準(zhǔn)。如果是采用預(yù)灌封技術(shù)，那塞子的材質(zhì)種類就可能是，氯化丁基橡膠活塞和溴化丁基橡膠活塞等。
圖源 FDA
丁基橡膠塞子在滅菌或者儲存過程中，可能會脫落不溶性顆粒，甚至有小分子物質(zhì)逸出。在以前為了去除油性雜質(zhì)，甚至?xí)玫綁A水浸泡，當(dāng)然這個過程也容易引入雜質(zhì)，現(xiàn)在多放棄了這個操作。也有了商業(yè)化的免洗無菌瓶塞，來了就能直接使用。
從藥品審評中心公布的藥包材登記數(shù)據(jù)看，注射用無菌粉末用溴化丁基橡膠塞、注射用無菌粉末用覆膜溴化丁基橡膠塞、注射用無菌粉末用覆聚氟乙烯/乙烯共聚物膜氯化丁基橡膠塞、注射用無菌粉末用覆四氟乙烯-六氟丙烯共聚物膜溴化丁基橡膠塞等多種，針對不同理化性質(zhì)的注射液可以做針對性選擇。
圖源 藥品審評中心網(wǎng)站
我們簡單的分析一下，作為一個老產(chǎn)品，工藝方面引發(fā)的膠塞脫落顆粒概率不大，除非本身藥品的理化性質(zhì)出現(xiàn)了巨大差異，但如果那樣的話，召回的理由就成了藥品性能有問題。
如果不是免洗無菌膠塞，那么在清洗滅菌過程可能有對膠塞有損傷，比如沖洗震蕩中一部分膠塞與器壁摩擦導(dǎo)致表面出現(xiàn)破損，而全自動灌裝時無法察覺，使用到了產(chǎn)品上。那么在后期儲存運輸中，就有可能滑落，進(jìn)入藥品中。大顆粒的脫屑，理論上能在后面的燈檢中發(fā)現(xiàn)問題，但未必此時就已經(jīng)進(jìn)入藥液，所以有漏檢概率。具體原因，以官方調(diào)查為準(zhǔn)。
從這些年的注射劑召回數(shù)據(jù)看，瓶塞引發(fā)的質(zhì)量問題確實不多。本次藥品在臨近有效期時才發(fā)現(xiàn)風(fēng)險，也證實了橡膠塞老化或者出現(xiàn)問題需要一個時間的過度。膠塞上有顆粒，未必代表是膠塞產(chǎn)生，也可能是溶液析出或者其他引入。并不是召回就意味著企業(yè)有問題，能發(fā)現(xiàn)問題，并予以糾正，比掩蓋問題，把原因推給運輸不當(dāng)要好得多。
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