6月25日，司美格魯肽的減重適應(yīng)癥在中國內(nèi)地獲批了，意味著有望進(jìn)一步帶動司美格魯肽在全球的銷量。但不可忽視的事實是，全球GLP-1靶點在研管線已超220項，整個賽道已是比肩繼踵。在差異化布局的方向上，各大藥企八仙過海各顯神通，而近期披露的GLP-1基因療法更是讓人眼前一亮。

       別出心裁的差異化

       近日，基因療法新銳公司FractylHealth在美國糖尿病協(xié)會（ADA）第84屆科學(xué)會議上，通過口頭報告展示了其胰腺基因治療項目GLP-1PGTx的臨床前最新數(shù)據(jù)。

       該研究報告題為“單劑量基于GLP-1的胰腺基因治療在肥胖癥小鼠模型中，在停用司美格魯肽后持久維持身體組成和血糖水平”，被選為2024年ADA會議上值得關(guān)注的8個精選摘要之一。GLP-1PGT旨在實現(xiàn)胰腺中GLP-1的持久產(chǎn)生，用于治療肥胖癥和2型糖尿?。═2D）。在ADA會議上展示的研究比較了單劑量GLP-1PGTx和每日司美格魯肽治療對飲食誘導(dǎo)的肥胖（DIO）小鼠模型中身體組成和血糖參數(shù)的影響；研究還考察了在停用司美格魯肽后，單劑量GLP-1PGTx對DIO小鼠的影響。

       展示的研究結(jié)果表明：在第4周，GLP-1PGTx組的脂肪質(zhì)量減少了21%，而司美格魯肽組減少了16%的體重；至第8周，停用司美格魯肽組的脂肪質(zhì)量回到了基線以下1%（無顯著性差異），而用GLP-1PGTx治療的停用司美格魯肽的小鼠維持了17%的脂肪減少和22%的體重減輕。FractylHealth的聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官HarithRajagopalan博士認(rèn)為，這些研究數(shù)據(jù)顯示，GLP-1PGTx與司美格魯肽相比能夠通過恢復(fù)GLP-1的產(chǎn)生，持久改善身體組成和空腹血糖。

圖片來源：FractylHealth官網(wǎng)

       此前，F(xiàn)ractylHealth已發(fā)布過多項臨床前試驗研究成果。在2023年10月歐洲糖尿病研究學(xué)會（EASD）年會上，發(fā)布了GLP-1PGTx與司美格魯肽的臨床前高脂飲食誘導(dǎo)肥胖（DIO）嚙齒類動物模型的“頭對頭”實驗數(shù)據(jù)。實驗結(jié)果顯示，單次給藥GLP-1PGTx，可讓肥胖動物在第15天的總體重降低24.8%，而按10nmol/kg/天劑量長期給藥司美格魯肽的對照組總體重僅降低18.4%。如果單純從臨床前數(shù)據(jù)看，GLP-1PGTx的療效要比司美格魯肽更優(yōu)秀。

       通過FractylHealth構(gòu)建的專注于開發(fā)基于新一代腺相關(guān)病毒（AAV）、局部遞送的基因療法Rejuva平臺，能夠利用先進(jìn)的遞送系統(tǒng)和專有的篩選方法來識別和開發(fā)針對胰腺的代謝活性基因治療候選藥物，GLP-1PGTx便由此而來。GLP-1PGTx的工作原理是使用失活的腺相關(guān)病毒遞送刺激胰腺細(xì)胞中GLP-1表達(dá)的基因，從而導(dǎo)致胰島素釋放。相較于司美格魯肽、替爾泊肽等GLP-1受體激動劑需要每周注射給藥，基因療法GLP-1PGTx的顯著優(yōu)勢在于一次性注入胰腺，可讓身體永久產(chǎn)生自己的GLP-1受體激動劑。

       關(guān)于GLP-1PGTx的研發(fā)尚處于早期階段，臨床前動物實驗數(shù)據(jù)的亮眼表現(xiàn)是否能夠在進(jìn)入臨床試驗之后得到新的驗證，依然有待時間考驗。隨著GLP-1產(chǎn)品的爆火，同質(zhì)化競爭已經(jīng)越來越激烈，圍繞著GLP-1，各大藥企都在想方設(shè)法制造差異化。

       爭奇斗艷的多路線之爭

       GLP-1“雙雄”禮來與諾和諾德顯然并不滿足現(xiàn)有的替爾泊肽和司美格魯肽，正在不斷豐富GLP-1產(chǎn)品管線矩陣，而且探索的領(lǐng)域也越來越前沿。

       整體看，禮來在GLP-1領(lǐng)域的布局思路為探索小分子口服類和多靶點機(jī)制藥物，而諾和諾德則基于優(yōu)異的SNAC技術(shù)將肽類藥物應(yīng)用在口服劑型上，以及探索GLP-1類藥物與胰淀素類(Amylin)藥物的聯(lián)合應(yīng)用潛力。Retatrutide是由禮來研發(fā)的一種由GIP肽骨架設(shè)計而成、含39個氨基酸的單肽，可在GLP-1R、GCGR和GIPR上實現(xiàn)三重激動活性，人體內(nèi)平均半衰期長達(dá)6天。

       2023年5月，禮來啟動Retatrutide三項全球III期減重臨床（TRIUMPH-1/2/3），分別納入伴有阻塞型睡眠呼吸暫停、膝骨關(guān)節(jié)炎、心血管系統(tǒng)疾病的肥胖患者，預(yù)計2026年初步完成。除了減重適應(yīng)癥，禮來還布局了Retatrutide治療代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕ASLD）。近日，在《NatureMedcine》發(fā)表了Retatrutide治療MASLD的IIa期研究數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，Retatrutide在降低MASLD患者的肝臟脂肪含量上有非常不錯的效果，最高降幅可達(dá)86%。在口服小分子GLP-1藥物方面，禮來布局有Orforglipron。

       Orforglipron為禮來與Chugai合作的一款口服類小分子GLP-1R藥物。在體外研究中，Orforglipron被證明相較于天然GLP-1可顯著刺激GLP-1R誘導(dǎo)的cAMP累積，從而具備潛在的降糖以及減重效果。該藥可與GLP-1R受體的多個區(qū)域位置結(jié)合，這一特殊結(jié)合帶來潛在更佳的腺苷酸環(huán)化酶激活效果并帶來后續(xù)生理化作用。在一項降糖適應(yīng)癥的II期臨床試驗研究中，Orforglipron展現(xiàn)出優(yōu)于度拉糖肽的降糖效果；減重效果方面，Orforglipron同樣出色，非橫向?qū)Ρ?，Orforglipron減重效果好于司美格魯肽。目前，Orforglipron多個III期臨床已啟動，有望成為首個商業(yè)化的減重口服GLP-1R小分子藥物。

       諾和諾德這邊，除了數(shù)不清的司美格魯肽各種適應(yīng)癥的研發(fā)管線之外，其涉及GLP-1的在研產(chǎn)品還有復(fù)方制劑Cagrisema和口服療法Amycretin。Cagrisema為AMY3激動劑卡瑞林肽和GLP-1受體激動劑司美格魯肽的復(fù)方制劑，給藥方式為每周給藥一次，其I期臨床實現(xiàn)結(jié)果顯示CagriSema（2.4mg卡瑞林肽+2.4mg司美格魯肽）組受試者平均體重相較基線下降17%，有著更好的安全性和耐受性。目前CagriSema正在進(jìn)行III期臨床試驗。Amycretin是一款口服GLP-1受體和胰淀素受體的雙激動劑，既有GLP-1激動的作用，又有胰島淀粉樣蛋白受體激動作用。胰淀素與胰島素共同儲存在人胰島β細(xì)胞的分泌顆粒中，當(dāng)受到像葡萄糖等物質(zhì)正常刺激時，以不同量比(1:100)，同時分泌。當(dāng)胰淀素處于高濃度時，會抑制胰島素的分泌；也抑制胰高血糖素分泌的高峰，從而降低餐后血糖，是胰島素的一種伴侶激素，與胰高血糖素一起調(diào)節(jié)人體內(nèi)糖穩(wěn)態(tài)。

       在I期臨床研究中，患者接受Amycretin治療12周后的體重下降幅度達(dá)13.1%。綜合來看，Amycretin的減重效果以及口服的便利性均優(yōu)于司美格魯肽口服片劑與注射液。然而要論差異化布局的新穎性，能與上文的GLP-1基因療法相提并論的，恐怕只有再生元的偶聯(lián)思路。目前已上市的多肽GLP-1藥物存在一定的缺陷，如需要每周或更頻繁給藥。為了改善這一弊端，開發(fā)GLP-1R激動劑抗體是個潛在策略，但目前尚無GLP-1R直接激動劑抗體。

       融合蛋白也非最優(yōu)解，串聯(lián)肽-抗體融合物容易受到蛋白水解作用。再生元給出了一個新的解決方案，那就是特異性靶向GLP-1R胞外結(jié)構(gòu)域的抗體或其抗原結(jié)合片段與功能性激活GLP-1R的GLP-1肽模擬物組合的抗體-藥物綴合物。這項技術(shù)有個名字：antibody-tethereddrugconjugates(ATDCs)，抗體束縛藥物綴合物。與傳統(tǒng)Fc段偶聯(lián)藥物通過內(nèi)吞釋放毒素的ADC機(jī)制不同的是，ATDC的機(jī)制是通過GLP-1R抗體(無激動拮抗活性)識別細(xì)胞表面的GLP-1R同時，將偶聯(lián)在抗體可變區(qū)的改造GLP-1多肽片段直接插入GLP-1R促進(jìn)受體配體結(jié)合。這一機(jī)制相比于多肽藥物有個優(yōu)勢，即促進(jìn)親和力提升藥效的同時，提升GLP-1多肽的穩(wěn)定性與半衰期，降低清除率，達(dá)到長效穩(wěn)定的GLP-1激動效果。不過再生元的偶聯(lián)路線目前還僅僅停留在專利層面，付諸實踐可能還需要很久。

       結(jié)語

       在GLP-1這條賽道上，雖然禮來和諾和諾德這兩個頭號玩家目前已占據(jù)近90%的市場份額，但依然無法阻擋追隨者的熱情。想要挑戰(zhàn)現(xiàn)有秩序，靠著嚴(yán)重同質(zhì)化的相同靶點拼療效已然不具備競爭力，還需要探索更多潛力靶點以及開發(fā)更多藥物設(shè)計路線，才能打造屬于自身的差異化優(yōu)勢。

       參考資料：

       1. 各大公司官網(wǎng)、公告、年報等

       2.《降糖減重效果優(yōu)于司美格魯肽？又一項AAV基因療法公布最新數(shù)據(jù)》，行業(yè)資訊，2023-10-07

       3.《基因療法加入GLP-1市場混戰(zhàn)，禮來、諾和諾德等加速跨界》，醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報，2023-10-17

       4.《2024年破發(fā)第一股：減肥藥大時代的“風(fēng)口”與“瘋口”》，鈦媒體APP，2024-02-04

       5.《諾和諾德公布研發(fā)管線最新進(jìn)展，減肥藥打開萬億市場空間》，東方財富網(wǎng)，2024-3-8

       6.《萬物皆可偶聯(lián)：再生元的減肥藥GLP-1ADC》，夢想家聊生活，2023-11-17