今年以來，信達生物可謂風頭正勁，在各大醫(yī)學大會上頻頻亮相重磅數(shù)據(jù)，疊加不久的將來GLP-1瑪仕度肽就要獲批，各大BD品種也即將落地......

       劍指醫(yī)藥“二哥”寶座，信達生物大招頻發(fā)。

       踩中風口

       國產(chǎn)GLP-1日趨白熱化，隨著6月25日司美格魯肽減重適應癥在國內獲批，為GLP-1賽道再添柴，據(jù)藥智數(shù)據(jù)統(tǒng)計，國內已有超百款GLP-1類藥物進入臨床試驗階段。

       這其中，信達生物的瑪仕度肽最為亮眼，其減重適應癥NDA已于今年2月提交。

       近日在2024美國糖尿病協(xié)會（ADA）大會上，信達生物匯報了瑪仕度肽首個III期臨床研究之后，市場的期待更趨于熱烈。

       以重磅進展摘要（1857-LB）的形式發(fā)表的GLORY-1臨床研究共納入610例中國超重（BMI≥24 kg/m2）伴有至少一種體重相關合并癥或肥胖（BMI≥28 kg/m2）受試者，按1：1：1隨機接受瑪仕度肽4 mg、瑪仕度肽6 mg或安慰劑治療。

       研究結果顯示，4mg/6mg劑量組在32周體重較基線分別下降10.54%、13%；48周時4mg/6mg劑量組體重較基線分別下降11.3%、14.31%。

  GLORY-1臨床數(shù)據(jù)

       圖片來源：信達生物官網(wǎng)

       此外，肝臟脂肪降低數(shù)據(jù)也表現(xiàn)亮眼。48周治療后，4mg/6mg劑量組分別有76%/77.3%實現(xiàn)肝臟脂肪正常化；4mg/6mg劑量組有80%/95.5%受試者實現(xiàn)肝臟脂肪含量（LFC）較基線時降低至少30%，76%/90%受試者實現(xiàn)LFC較基線時降低至少50%。

       基于該亮眼療效，信達生物已公布MASH將是未來一大適應癥拓展方向。

       GLORY-1臨床數(shù)據(jù)

       圖片來源：信達生物官網(wǎng)

       目前，信達生物計劃于2024年根據(jù)DREAMS-1及DREAMS-2的臨床結果遞交瑪仕度肽治療2型糖尿病的第二項NDA；已啟動GLORY-2研究，旨在探索更高BMI基線水平的肥胖患者中探索高劑量9mg瑪仕度肽的療效和安全性；另一項DREAMS-3研究也在進行中，旨在合并肥胖的T2D患者中對比瑪仕度肽和司美格魯肽的效果；針對中國肥胖青少年的I期臨床即將開展。

       然而，信達生物整個研發(fā)管線之中，瑪仕度肽也僅能作為其中較為優(yōu)秀的潛在重磅而已，其研發(fā)管線之優(yōu)秀可以想象。目前，信達生物共有10個商業(yè)化產(chǎn)品，3個品種在國家藥監(jiān)局審評中，5個品種進入Ⅲ期或關鍵性臨床研究，另外還有18個分子進入早期臨床研究。

       IO+ADC，火力全開

       作為少數(shù)兼具IO和ADC領域領先研發(fā)能力的Biotech，信達生物在腫瘤治療的下一代創(chuàng)新中具備獨特的競爭優(yōu)勢。

       自PD-1信迪利單抗上市以來，信達生物以其為核心逐步形成?？葡到y(tǒng)性產(chǎn)品布局，目前已有8個產(chǎn)品實現(xiàn)商業(yè)化，包括6個新藥和2個生物類似藥，覆蓋肺癌、消化道腫瘤、血液瘤等患病人群較大的瘤種。

       兩個新藥IBI351(KRAS-G12C)和IBI344（ROS1/TRK）的上市申請已于2023年11月獲得國家藥監(jiān)局受理。

       IBI351(氟澤雷塞)是一款特異性共價不可逆的KRAS-G12C抑制劑，于2021年9月從勁方藥業(yè)獲得其大中華區(qū)權益，是中國首個遞交NDA的KRAS-G12C抑制劑，提交上市申請的首個適應癥為治療至少接受過一種系統(tǒng)性治療的KRAS-G12C突變型晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

       目前全球KRAS-G12C同靶點藥物僅有Sotorasib及Adagrasib于美國獲批，國內用藥尚為空白，從國內同靶點藥物競爭格局來看，IBI-351先發(fā)優(yōu)勢明顯。

       國內KRAS-G12C抑制劑研發(fā)進度

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

       IBI344（他雷替尼）是信達生物從葆元醫(yī)藥引進的新一代ROS1-TKI，提交NDA的適應癥為用于治療經(jīng)ROS1-TKI治療失敗的ROS1陽性局部晚期或轉移性NSCLC成人患者；2024年3月，一線治療上述適應癥的NDA也被受理。

       作為肺癌驅動基因，ROS1已經(jīng)被證實為非常有潛力的NSCLC治療靶點。

       在ELCC 2023年會公布的TRUST-I研究期中分析結果顯示：在67例先前未經(jīng)ROS1-TKI治療的ROS1+NSCLC患者中，cORR為92.5%；38例經(jīng)克唑替尼治ROS1+NSCLC患者中，cORR為52.6%，mPFS為9.8個月；在12例腦轉移患者中，ORR為91.7%，DCR為100%。

       在發(fā)揮IO+ADC雙項優(yōu)勢上，信達生物今年以來也取得了諸多令人鼓舞的重要進展。

       2024年3月，信達生物啟動了IBI310(CTLA-4)聯(lián)合信迪利單抗用于結腸癌新輔助療法的III期試驗；2024年4月，遞交了信迪利單抗聯(lián)合呋喹替尼治療子宮內膜癌的sNDA。同時，還在探索IBI343(CLDN 18.2 ADC)分別聯(lián)合信迪利單抗在治療一線胃或胃食管交界處腺癌（GC）和雷莫西尤單抗在治療二線 GC的PoC研究，以及通過與軒竹生物、榮昌生物等合作伙伴的臨床試驗合作，探索信迪利單抗聯(lián)合不同ADC（靶向HER-2、c-Met及MSLN等）治療實體瘤。

       IBI343是信達生物的王牌ADC項目，差異化設計使IBI343具有Best-in-class潛力。

       IBI343毒素為TOP1I，采用定點偶聯(lián)技術，穩(wěn)定均一且DAR值為4，并在動物實驗中表現(xiàn)出比αCLND18.2-Dxd潛在更強的抑瘤活性?？贵w部分使用全人源化、具有高效內吞性的αCLND18.2單抗，同時利用Fc silent技術改造單抗來避免非特異性攝取。目前，IBI343正在澳大利亞和中國同步開展IBI343治療晚期實體瘤的I期臨床。

       IBI343差異化設計分子結構

       圖片來源：信達生物

       此外，信達生物正在推進多款具有全球創(chuàng)新潛力的雙抗、多抗及ADC的PoC或早期臨床研究，如下一代IO藥物IBI363(PD-1/IL-2)已在研究中觀察到初步PoC結果，用于治療IO耐藥及不響應瘤種。

       信達生物自主研發(fā)的潛在First-in-class新藥PD-1/IL-2雙抗融合蛋白IBI363，其IL-2部分采用α偏向設計，提高療效的同時降低IL-2相關毒性，通過同時阻斷PD-1/PD-L1通路并激活IL-2通路，更加精確、有效實現(xiàn)對腫瘤特異性T細胞的靶向和激活，并在PD-1耐藥和轉移模型中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。

       信達生物計劃于2024年在美國啟動IBI363的臨床II期臨床試驗。

       信達生物腫瘤管線

       圖片來源：信達生物官網(wǎng)

       除了以上的潛在重磅項目，信達生物腫瘤方面的早期項目還包括IBI389(CLDN18.2/CD3)、IBI334(EGFR/B7H3)、IBI3003(GPRC5D/BCMA/CD3)、IBI3001(EGFR/B7H3 ADC)、IBI130(TROP2 ADC)、IBI133(HER3 ADC)等。

       步入收獲期

       在非腫瘤管線方面，除了上文的瑪仕度肽外，信達生物首個創(chuàng)新藥IBI306(PCSK9)于2023年8月獲批上市，另有4款處于注冊臨床階段。其中，IBI112是首個進入III期臨床的國產(chǎn)IL-23p19單抗；自主研發(fā)的IBI302是全球首個眼用VEGF/C雙抗；IBI311是國內唯一處于臨床III期研究階段的IGF-1R單抗。

       另外，License-in的痛風新藥IBI128(XOI)，針對高血壓的siRNA藥物SGB-3908也看點十足。

       信達生物的非腫瘤管線

       圖片來源：信達生物官網(wǎng)

       5月底，信達生物宣布其自主研發(fā)的重組抗白介素23p19亞基（IL-23p19）抗體注射液匹康奇拜單抗（IBI112）在中國中重度斑塊狀銀屑病受試者中開展的Ⅲ期臨床研究（CLEAR-1）中達成主要終點和所有關鍵次要終點。

       CLEAR-1是目前本靶點全球唯一一個首要研究終點（16周PASI90）突破80%的銀屑病III期注冊臨床研究。研究結果顯示，第16周時，匹康奇拜單抗合計組PASI 90和sPGA 0／1分的受試者比例分別達到80.3%和93.5%；第52周時，200 mg組PASI 90和sPGA 0/1分別維持在84.9%及85.9%。

       優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)顯示了匹康奇拜單抗在短期內起效明顯、療效強勁的同類最佳潛質，預計信達生物將很快提交匹康奇拜單抗的NDA。

       國內IL-23p19單抗研發(fā)進度

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

       在眼科方面，信達生物布局多款在研新藥，其中IBI311(IGF-1R)及IBI302(VEGF/C)已進入III期，IBI324(VEGF-A/ANG-2)及IBI333(VEGF-C/VEGF-A)尚處于早期階段。

       甲狀腺眼病(TED)是甲狀腺疾病密切相關的一種器官特異自身免疫性疾病，發(fā)病率居于成人眼眶疾病首位。我國目前約有700萬甲狀腺相關眼病患者，大約3%-5%的患者病情嚴重，伴有劇烈疼痛、炎癥和威脅視力的角膜潰瘍或壓迫性視神經(jīng)病變。

       IBI311是首個治療TED的國產(chǎn)抗IGF-1R單克隆抗體，今年2月，信達生物公布了IBI311的臨床研究結果。

       研究結果顯示：第24周時，IBI311組和安慰劑組研究眼的眼球突出應答率分別為85.8%和3.8%，兩組差異為81.9%。此外，研究的關鍵次要研究終點如研究眼的眼球總體應答率、研究眼臨床活動性評分(CAS)為0或1的受試者百分比、研究眼的眼球突出度較基線的改變等均順利達成，IBI311對上述指標的改善均顯著優(yōu)于安慰劑組。

       在年齡相關性黃斑變性（AMD）疾病方面，信達生物布局有IBI302。

       IBI302是一種靶向VEGF和C3b/C4b的雙特異性融合蛋白，可以通過同時抑制VEGF介導的血管生成和補體通路發(fā)揮療效。與抗VEGF單一療法比，IBI302可通過額外抑制補體級聯(lián)以及抑制巨噬細胞浸潤和M2巨噬細胞極化顯示出更優(yōu)的療效。

       2023年10月，IBI302治療nAMD的III期臨床研究（STAR）已完成首例受試者給藥。作為全球首個靶向VEGF和補體的雙特異性融合蛋白，IBI302非常值得期待。

       IBI302部分臨床數(shù)據(jù)

       圖片來源：信達生物官網(wǎng)

       在治療痛風方面，信達生物從LG化學引進新藥Tigulixostat（IBI128），這是一款黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI），可以通過抑制黃嘌呤氧化酶減少尿酸生成。與IBI128同靶點藥物非布司他是國內降尿酸一線治療的主要用藥，但非布司他可能會增加心血管相關死亡風險而被FDA加了黑框警告，IBI128作為新一代XOI有望解決高尿酸/痛風領域未被滿足的臨床需求。

       目前IBI128在海外已啟動了兩項國際多中心Ⅲ期臨床研究，在國內尚處于IND階段。

       在治療高血壓方面，從圣因生物License-in的治療高血壓的小核酸（siRNA）藥物SGB-3908臨床試驗申請已于7月8日獲批。

       作為超前沿項目，SGB-3908采用的新一代siRNA藥物平臺技術，臨床前實驗數(shù)據(jù)顯示，SGB-3908能使高血壓食蟹猴血清中AGT蛋白及相關生物標志物（ANG I、ANG II）顯著下降，達到明顯的降血壓作用，作用效果持久，且未觀察到低血壓等安全性問題。

       全球范圍內看，SGB-3908目前處于AGT靶點siRNA藥物的研發(fā)進展的第一梯隊。

       結語

       港股市場長期的低迷，無法全部體現(xiàn)當前中國Biotech的價值，復宏漢霖已經(jīng)深刻地意識到這一點，并堅定地開啟了私有化退市進程，未來可能會尋求溢價較高的A股市場或美股市場。信達生物或許也到了該考慮這個選項的時候了，隨著未來兩三年內管線開始進入收獲期，信達生物有資格得到更多的肯定。

       參考資料：

       1.信達生物官網(wǎng)、公告、年報等

       2.廣發(fā)證券、西南證券、海通國際研報等

       3.《減虧10億元但大單品PD-1遭“圍獵”信達生物又瞄上減重賽道》，北京商報，2024-03-21

       4.《瞄準甲狀腺眼病藍海，信達生物IBI311三期臨床研究達成主要終點，將遞交新藥上市申請》，金融界，2024-02-20