2025年可能上市的新藥中哪一款最具紫微帝星之象？有分析師認為將是諾和諾德的新一代減肥藥Cagrisema。
Cagrisema是胰淀素類似物cagrilintide（2.4 mg）與semaglutide（2.4 mg）聯(lián)合療法（圖1），這一點從其復合的名稱就可以看出來。
胰淀素亦稱胰島淀粉樣多肽 (IAPP，islet amyloid polypeptide)，是一種 37 殘基肽激素。同胰島素一樣，胰淀素在人體內也是由胰腺 β 細胞分泌的，胰島素與胰淀素以大約 100:1（胰島素：胰淀素）的比例共同分泌。胰淀素通過減緩胃排空和促進飽腹感在血糖調節(jié)中發(fā)揮作用，從而防止餐后血糖水平升高。受損的 β 細胞功能（由于脂毒性和糖毒性）將影響胰島素和胰淀素的產(chǎn)生和釋放。胰島素和胰淀素受相似因素的調節(jié)。
將胰淀素類似物cagrilintide與GLP-1受體激動劑semaglutide聯(lián)合在一起產(chǎn)生的Cagrisema，有可能為減肥藥和2型糖尿病治療帶來重要突破。Cagrisema針對2型糖尿病和肥胖癥的開發(fā)都已經(jīng)進入3期，有望在短時間內開花結果，這也是分析師關注它的原因之一。
圖1. Cagrisema組成成分Cagrilintide和semaglutide化學結構
Evaluate Pharma分析師預測，2025 年將是 cagrisema 之年。在預計2025上市的所有藥物中，cagrisema的預測峰值銷售額遠超其它藥物，具有超巨重磅炸彈的氣質。Evaluate為Cagrisema做出的銷售額預測為2030年205億美元（包括肥胖癥、糖尿病和心血管疾病）。Cagrisema的凈現(xiàn)值（NVP）估計為813億美元，將成為諾和諾的新支柱型資產(chǎn)，被視為在 Ozempic 和 Wegovy（均為semaglutide）的專利保護于 2032 年到期后維持諾和諾德營收增長的關鍵，可確保諾和諾德在肥胖癥領域的領袖地位無虞。分析師預計肥胖癥和2型糖尿病適應癥分別將在明后兩年獲得批準。
Cagrisema 的一大特點是“后期研究等身”，擁有11項III期研究，其中最值得投資者期待的臨床試驗是REDEFINE 1。這項研究針對非糖尿病肥胖患者，預計將于今年第四季度公布數(shù)據(jù)。如果結果積極，該藥物將在 2025 年首次獲批。投資者為cagrisema設定的心理目標是第68周時減重25%（Cagrisema在II期研究中32周較基線下降15.6%）。
這個目標顯然是瞄準禮來的當紅產(chǎn)品Zepbound（tirzepatide，SURMOUNT-1 III 期試驗最高劑量15 mg 72周較基線下降20.9%）。諾和諾德鞏固其減肥行業(yè)領袖的意圖在他們的Cagrisema與Zepbound的頭對頭III期試驗REDEFINE 4中表露無遺。這項研究旨在比較 Zepbound 最大劑量與CagriSema在肥胖癥患者中的療效和安全性。
Cytokinetics, Inc. 的肌球蛋白抑制劑 aficamten（圖2） 被視為有望2025年上市藥物中銷售額排名第二的產(chǎn)品。Aficamten是一種口服小分子心肌肌球蛋白抑制劑，通過阻止肌球蛋白拉動來用于治療梗阻性肥厚型心肌?。╫bstructive hypertrophic cardiomyopathy，oHCM）和非梗阻性肥厚型心肌病（non-obstructive hypertrophic cardiomyopathy）。肥厚型心肌病是一種遺傳性心臟病，其特征是心肌異常增厚，導致心臟功能受損。根據(jù)是否存在流出道梗阻，HCM 可以分為梗阻性和非梗阻性兩種類型。
Aficamten也有多項III期研究正在進行之中。一些醫(yī)生認為，肌球蛋白抑制劑可以取代 β 受體阻滯劑作為HCM的標準治療，而且認為aficamten可能比競爭對手百時美施貴寶的肌球蛋白抑制劑 Camzyos (mavacamten) 更具競爭優(yōu)勢（尤其體現(xiàn)在安全性方面，Camzyos帶有黑框警告）。分析師預測 2030 年的銷售額為 28 億美元，凈現(xiàn)值為 66 億美元。
圖2. Aficamten化學結構
莫德納已經(jīng)成功地將mRNA 疫苗應用于Covid-19領域之外。他們推出的第二款mRNA疫苗，也是FDA批準的首款非Covid-19 mRNA疫苗，針對呼吸道合胞病毒的mRESVIA，已于5月31日獲得批準。莫德納的第三、四款mRNA疫苗可能將于2025年問世，分別是流感疫苗 mRNA-1010 和巨細胞病毒疫苗 mRNA-1647。
mRNA-1010與葛蘭素史克公司的 Fluarix Quadrivalent 相比，患者抗體滴度顯著增加。莫德納相信， mRNA-1010可以憑借免疫原性數(shù)據(jù)（即疫苗引發(fā)的免疫反應強度的數(shù)據(jù)）獲得FDA的批準，而無需進行大規(guī)模的感染預防試驗（即直接證明疫苗在預防感染方面的效果的試驗）。Evaluate預計其2030年銷售額能夠達到23.5億美元。
巨細胞病毒 (CMV，Cytomegalovirus) 是一種常見的病毒，屬于皰疹病毒家族。大多數(shù)人感染CMV后沒有癥狀，但對于孕婦及其胎兒，CMV感染可能會引發(fā)嚴重的問題。當孕婦在懷孕期間感染CMV時，病毒可以通過胎盤傳染給胎兒。這種母嬰傳播可能導致胎兒感染CMV，從而引發(fā)多種嚴重的健康問題，包括聽力損失、視力損失、認知障礙和發(fā)育遲緩、小頭癥（頭部和大腦發(fā)育異常?。?、肝臟、脾臟和肺部問題。
巨細胞病毒是美國新生兒出生缺陷的主要原因，目前尚未批準任何疫苗。莫德納針對CMV開發(fā)的mRNA-1647疫苗的 III 期試驗 CMVictory 預計將于今年產(chǎn)生中期數(shù)據(jù)，完整的數(shù)據(jù)可能會在明年公布，疫苗有望在 2025 年底上市。Evaluate預計其2030年銷售額可以達到16億美元。
入選2025年新藥榜的一大看點是Keytruda的皮下制劑MK-3475 SC。從嚴格意義上來講Keytruda不算是New Biologic Entity，但目前市場上的Keytruda產(chǎn)品都是靜脈注射，皮下制劑代表了單抗未來發(fā)展的一個重要方向。
傳統(tǒng)的Keytruda是通過靜脈輸液給藥，通常需要較長的時間（約30分鐘到1小時），而且需要在診所或醫(yī)院進行。皮下制劑可以顯著縮短給藥時間，可能只需要幾分鐘。皮下注射通常比靜脈輸液更簡單和舒適，對那些對針頭恐懼或靜脈條件不好的患者尤為重要。靜脈輸液需要專門的輸液室和護理人員監(jiān)控，而皮下制劑可以在門診或家庭環(huán)境中自行給藥，減少對醫(yī)院資源的占用。
總的來說，開發(fā)Keytruda的皮下制劑可以顯著改善患者體驗，提高治療依從性，優(yōu)化醫(yī)療資源使用，并有潛力降低醫(yī)療成本，這對于患者、醫(yī)療系統(tǒng)和制藥公司都有重要意義。Evaluate預計MK-3475 SC 2030年銷售額可以達到7.4億美元。盡管這相對于可能超過300億美元峰值銷售的Keytruda來說微不足道，但單抗藥物皮下制劑的開發(fā)可能成為抗體藥物未來開發(fā)的重要方向。
表1. 預計2025年上市的重要產(chǎn)品
參考文獻：
1、Novo Nordisk launches trial of pipeline drug CagriSema versus newly approved Zepbound. Clinical Trials Arena. 17. 11. 2023.
2、Merrill, J. Cytokinetics’ Aficamten Data Could Be Best In Class, Cardiologists Say. Scrip. 13. 05. 2024.
3、Cairns, E. Cagrisema Leads The Charge For 2025. Scrip. 19. 06. 2024.
肖女士
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