在修美樂走下藥王寶座并且市場獨(dú)占結(jié)束之后，艾伯維順利度過“修美樂專利懸崖”危險(xiǎn)期了嗎？從目前的情況來看可能是這樣的。

       修美樂的銷售額2022年之后銷售額出現(xiàn)下滑，在2023年多款生物類似藥上市的情況下，修美樂的2023年銷售從一年前的216.5億美元驟降至145.75億美元，同比下降32.6%。盡管如此，艾伯維在2024年第一季度仍然實(shí)現(xiàn)了123.1億美元的銷售業(yè)績，同比增長0.7%?？梢哉f從成績來看艾伯維已經(jīng)順利度過了修美樂專利懸崖挑戰(zhàn)。在修美樂2024年第一季度銷售額同比下降35.9%的“血雨腥風(fēng)”面前，艾伯維的兩款新支柱資產(chǎn)Skyrizi和Rinvoq異軍突起，分別在2024年第一季度為艾伯維實(shí)現(xiàn)了20.1億美元和10.9億美元的銷售收入，而且同比增長分別高達(dá)47.6%和59.3%。正是這兩款藥物擎起了艾伯維的后修美樂時(shí)代的大旗。

       Skyrizi（risankizumab）可被視為修美樂的“后浪”。這款單抗藥物治療斑塊型銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病，這些自免疫疾病都是修美樂覆蓋的適應(yīng)癥。Skyrizi 靶向白介素 23 (IL-23)，這個(gè)蛋白質(zhì)負(fù)責(zé)引起炎癥。Skyrizi 通過附著和阻斷 IL-23來幫助減少炎癥，從而改善這些疾病的癥狀。艾伯維從Skyrizi生命周期的開始就注意開發(fā)皮下注射制劑。Skyrizi 作為皮下注射劑用于治療斑塊型銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎。對于潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，在誘導(dǎo)期以靜脈輸注形式給藥，然后以皮下注射形式維持劑量。

       同修美樂類似的是，針對自免疫疾病的Skyrizi也逐漸展露出了PIP (pipeline-in-a-pill，自帶管線藥物)的氣質(zhì)。從2019年4月獲批中重度斑塊型銀屑病以來，Skyrizi已經(jīng)獲得了總共四次FDA監(jiān)管批準(zhǔn)。最近的一次是在2024年6月18日針對潰瘍性結(jié)腸炎的批準(zhǔn)，使其成為第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病這兩種主要炎癥性腸病的IL-23抑制劑藥物。美國有超過 100 萬人患有潰瘍性結(jié)腸炎，最新的批準(zhǔn)為 Skyrizi 開辟了一個(gè)相當(dāng)大的市場。相信隨著其它臨床研究的不斷進(jìn)展，Skyrizi也會像前輩修美樂那樣“一劍能擋百萬敵兵”。

       艾伯維的另一款超重磅炸彈Rinvoq（upadacitinib）從模態(tài)上不同于修美樂和Skyrizi，是一款小分子藥物。與修美樂和Skyrizi相同的是，Rinvoq也是一款PIP藥物，自從2019年8月首次獲批以來，已經(jīng)先后七次獲得FDA監(jiān)管批準(zhǔn)。適應(yīng)癥覆蓋類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、強(qiáng)直性脊柱炎、非放射學(xué)中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎。Rinvoq是一種 Janus 激酶（JAK）口服抑制劑，阻斷 JAK-STAT 信號通路中 Janus 激酶的活性，該信號通路是一種細(xì)胞內(nèi)通路，在促炎細(xì)胞因子的釋放中發(fā)揮著重要作用，這些細(xì)胞因子會刺激自免疫疾病中的炎癥癥狀。

       盡管Skyrizi和Rinvoq的強(qiáng)勢崛起彌補(bǔ)了修美樂造成的“虧空”，但艾伯維仍然不敢懈怠地繼續(xù)深耕自免疫疾病，尤其是炎癥性腸?。↖BD）領(lǐng)域。這一點(diǎn)從他們收購Celsius Therapeutics和其主要候選藥物CEL383的交易中可見一斑。

       艾伯維6月27日宣布以2.5 億美元收購Celsius Therapeutics。后者是一家位于美國馬薩諸塞州劍橋的私人控股公司，最近剛剛完成CEL383 的 I 期研究。

       CEL383是Celsius的第一個(gè)臨床候選藥物，是一種針對髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體1（TREM1，Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 1）的單抗。TREM1是一種表達(dá)在單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等髓系細(xì)胞表面的受體。在先天免疫反應(yīng)中扮演著重要角色，特別是在炎癥反應(yīng)和感染過程中。TREM1通過與其配體結(jié)合，激活下游信號通路，增強(qiáng)炎癥細(xì)胞的反應(yīng)。這包括促進(jìn)炎癥性細(xì)胞因子的釋放，如TNF-α、IL-6和IL-1β。TREM1在感染和炎癥過程中，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的反應(yīng)強(qiáng)度，從而幫助身體抵御病原體。TREM1的過度激活與多種炎癥性疾病有關(guān)，如敗血癥、肺炎、炎癥性腸病等。它也被認(rèn)為在一些慢性炎癥性疾病和自身免疫性疾病中發(fā)揮作用。

       在臨床前試驗(yàn)中，CEL383 已被證明可以抑制 TREM1 信號傳導(dǎo)，降低與炎癥狀況具有高度臨床相關(guān)性的多種炎癥介質(zhì)的水平，例如 TNFα 和 IL23。Celsius還確定了 TREM1 通路依賴的生物標(biāo)志物，這可能有助于為潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病的患者選擇精確的方法。

       艾伯維表示，收購Celsius表明了艾伯維致力于提高患者護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)的目標(biāo)。艾伯維宣稱，他們在努力加深對疾病驅(qū)動(dòng)因素的了解，并尋找新的靶點(diǎn)，提供更個(gè)性化的免疫疾病治療方法。通過業(yè)務(wù)發(fā)展投資產(chǎn)品線和外部機(jī)會是艾伯維實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的策略之一，憑借企業(yè)和項(xiàng)目購買的方式開發(fā)新的作用機(jī)制和聯(lián)合療法。

       艾伯維在成功度過修美樂懸崖挑戰(zhàn)之后一直動(dòng)作不斷，除了最近Skyrizi的新適應(yīng)癥獲批和收購Celsius之外，艾伯維近期還于與中國 FutureGen Biopharm 達(dá)成價(jià)值 1.5 億美元的協(xié)議，獲取FutureGen的靶向TL1A（腫瘤壞死因子超家族成員 15 的一部分）的臨床前抗體候選藥FG-M701的授權(quán)。

       TL1A已經(jīng)成為各大制藥商關(guān)注的靶點(diǎn)。它在免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)中起著重要作用。TL1A主要通過與其受體DR3（死亡受體3）相互作用來發(fā)揮功能。TL1A與DR3結(jié)合后，激活下游信號通路，包括NF-κB和MAPK通路，促進(jìn)T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）等免疫細(xì)胞的活化和增殖。TL1A-DR3信號通路在多種炎癥性疾病中被發(fā)現(xiàn)具有重要作用，如炎癥性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他自身免疫性疾病。靶向TL1A或其受體DR3的抗體藥物和小分子抑制劑正在開發(fā)中，可以減輕過度的免疫反應(yīng)，治療如克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎等炎癥性腸病。

       多家大型制藥公司對于開發(fā)靶向TL1A的藥物都表現(xiàn)出了強(qiáng)烈的興趣，其中包括默沙東、羅氏、賽諾菲和Teva等。針對 TL1A 蛋白的治療在過去一年多的時(shí)間里推動(dòng)了多筆高額交易，包括2023 年默沙東以 108 億美元收購 Prometheus Biosciences Inc.的交易。后者的TL1A 靶向藥物PRA023目前處于潰瘍性結(jié)腸炎的III期研究和克羅恩病的 II 期研究。2023年羅氏71億美元收購Roivant 的子公司Televant的交易中也有TL1A靶向藥物RVT-3101的身影。RVT-3101處于潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病的II期臨床。艾伯維如今也加入了TL1A資產(chǎn)收購的行列中。

       艾伯維將向 FutureGen 支付 1.5 億美元的預(yù)付款現(xiàn)金和近期里程碑費(fèi)用，F(xiàn)utureGen還可能從開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑以及凈銷售特許權(quán)使用費(fèi)中賺取高達(dá) 15.6 億美元的收入。艾伯維沒有提供 FG-M701 臨床開發(fā)計(jì)劃的細(xì)節(jié)，但表示該許可協(xié)議展現(xiàn)了艾伯維開發(fā)下一代自免疫療法的愿景。

       艾伯維的其他 IBD 候選藥物包括 ABBV-618（一種治療潰瘍性結(jié)腸炎的 II 期 RIP1K 抑制劑）和 lutikizumab（一種治療潰瘍性結(jié)腸炎和化膿性汗腺炎的 II 期 IL-1a/1b 拮抗劑）。

       之所以艾伯維如此看重IBD療法的開發(fā)，是由其市場規(guī)模決定的。分析師預(yù)測，預(yù)計(jì)IBD市場將呈現(xiàn)強(qiáng)勁擴(kuò)張的態(tài)勢，市場體量將以5.5%的復(fù)合年增長率從2023 年的 199.1 億美元增加到 2032 年的約 331.9 億美元（圖1）。

圖1. 全球IBD市場發(fā)展走勢預(yù)測。（圖片來源：Towards Healthcare）

       參考文獻(xiàn)

       1、Celsius Therapeutics Announces Initiation of Dosing in Phase 1 Clinical Trial of CEL383, an Anti-TREM1 Antibody for the Treatment of Inflammatory Bowel Disease. Celsius Press Release. 03. 08. 2023.

       2、Haas, J. AbbVie Adds IBD Candidate In Deal With China’s FutureGen. Scrip. 13. 06. 2024.

       3、Grogan, K. AbbVie Doubles Down In IBD With Skyrizi Ulcerative Colitis Approval. Scrip. 20. 06. 2024.

       4、DeArment, A. AbbVie Cranks Up Temperature In IBD Market With Celsius Buyout. Scrip. 28. 06. 2024.