近日，Relay Therapeutics在SEC文件中披露，羅氏旗下基因泰克公司“選擇無故終止協(xié)議”，退回其SHP2抑制劑GDC-1971（RLY-1971，migoprotafib）。作為第四家違背SHP2合作協(xié)議的MNC，基因泰克的“無理由退貨”，將SHP2抑制劑再次推向風(fēng)口浪尖。
MNC紛紛退回SHP2抑制劑
Relay Therapeutics與基因泰克的合作始于2020年，當(dāng)年12月14日，兩家公司達(dá)成合作協(xié)議，基因泰克獲得了RLY-1971的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。作為回報(bào)，Relay Therapeutics可獲得7500萬(wàn)美元的首付款、2500萬(wàn)美元的近期付款以及6.95億美元的里程碑付款。
目前，RLY-1971正在非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌等實(shí)體瘤中開展I期臨床試驗(yàn)。Relay已獲得總計(jì)1.218億美元付款。
盡管RLY-1971取得了里程碑式成果，但基因泰克決定毫無理由地終止這一協(xié)議，剝奪了Relay再獲得6.75億美元的機(jī)會(huì)。受此影響，Relay公司股價(jià)下跌1.78%。
在基因泰克終止此次協(xié)議之前，SHP2抑制劑已經(jīng)經(jīng)歷了幾次退貨。
2022年12月，Revolution Medicines宣布與賽諾菲終止雙方在SHP2抑制劑RMC-4630的開發(fā)和商業(yè)化合作。RMC-4630是Revolution Medicines開發(fā)的一款口服SHP2別構(gòu)抑制劑，在2022年世界肺癌大會(huì)（WCLC）上公布的數(shù)據(jù)，在接受RMC-4630聯(lián)合KRAS G12C抑制劑sotorasib治療的4例KRAS G12C抑制劑初治非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，3例(75%)達(dá)到經(jīng)證實(shí)的部分緩解（PR），4例(100%)得到疾病控制。
Revolution Medicines與賽諾菲的合作始于2018年7月，Revolution收到5000萬(wàn)美元的預(yù)付款，超5億美元開發(fā)和注冊(cè)里程碑付款，將RMC-4630的全球獨(dú)家許可授權(quán)給賽諾菲；并在美國(guó)市場(chǎng)共同推廣RMC-4630，享受50/50的利潤(rùn)分配。
2023年7月，艾伯維宣布基于資產(chǎn)組合與戰(zhàn)略決策原因，退回其從加科思獲得的SHP2抑制劑獨(dú)家權(quán)益。雙方關(guān)于SHP2抑制劑的合作開始于2022年6月，艾伯維以4500萬(wàn)美元預(yù)付款，8.1億美元里程碑金額以及一定比例銷售分成，從加科思引進(jìn)了兩款SHP2抑制劑JAB-3312和JAB-3068的全球權(quán)益。
接二連三的退貨事件，為SHP2抑制劑的未來蒙上一層厚厚的陰影。
SHP2抑制劑還有未來嗎？
SHP2作為一種非受體蛋白酪氨酸磷酸酶，在生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和整合素受體調(diào)節(jié)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)下游發(fā)揮重要作用，并參與包括細(xì)胞存活、增殖和遷移等過程。SHP2與多個(gè)細(xì)胞內(nèi)致癌信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)相關(guān)，例如Jak / STAT，PI3K / AKT，RAS / Raf / MAPK，PD-1 / PD-L1 ，以及mTOR途徑。
作為連接多個(gè)細(xì)胞內(nèi)致癌信號(hào)通路的重要樞紐，國(guó)內(nèi)藥企自然不會(huì)錯(cuò)過這樣一個(gè)極具前景的治療靶點(diǎn)。目前，加科思的JAB-3312進(jìn)展最快，處于III期臨床階段；勤浩醫(yī)藥的HBI-2376、加科思的JAB-3068處于II期階段，其余SHP2抑制劑尚處于I期或I/II期階段。
其中加科思的JAB-3312在收回相關(guān)權(quán)益后，其開發(fā)策略將會(huì)更加靈活。在今年ASCO會(huì)議上，加科思報(bào)道了JAB-3312聯(lián)合KRAS G12C抑制劑戈來雷塞的II期數(shù)據(jù)。在194例NSCLC患者中，聯(lián)用組合的客觀緩解率（ORR）為64.7%，疾病控制率（DCR）為93.1%，中位PFS為12.2個(gè)月。其中最佳劑量組中，ORR數(shù)據(jù)更佳，為77.4%。基于此結(jié)果，加科思已開始III期研究。
勤浩醫(yī)藥的SHP2抑制劑GH21（HBI-2376）臨床前研究結(jié)果顯示，在多種KRAS或EGFR突變的CDX/PDX模型中，GH21均表現(xiàn)出比同類產(chǎn)品更強(qiáng)的效力。而且在MC38 Syngeneic小鼠模型中，GH21與PD-1抗體展現(xiàn)出良好的協(xié)同作用，
另外國(guó)內(nèi)貝達(dá)藥業(yè)的SHP2抑制劑BPI-442096也在臨床研究中，在分子水平上，BPI-442096能夠顯著變構(gòu)抑制 SHP2 磷酸酶活性，而對(duì)磷酸酶家族其他成員無抑制。在細(xì)胞水平上，BPI-442096 對(duì)多種和 SHP2 傳導(dǎo)的致癌信號(hào)相關(guān)的實(shí)體瘤細(xì)胞都表現(xiàn)出較強(qiáng)的增殖抑制活性。在腫瘤免疫方面，BPI-442096能夠發(fā)揮較好的體外抑制PD-1/PD-L1結(jié)合的效能。
未來，或許與KRAS G12C聯(lián)用，可以成為SHP2抑制劑快速上市的一條途徑，不過新藥研發(fā)九死一生，國(guó)內(nèi)藥企能彎道超車嗎，仍充滿未知。
參考來源：
1.https://www.prnewswire.com/news-releases/jacobio-pharma-presents-shp2-plus-kras-g12c-data-at-asco-302161187.html.
2.Bobone S, Pannone L, Biondi B, et al. Targeting Oncogenic Src Homology 2 Domain-Containing Phosphatase 2 (SHP2) by Inhibiting Its Protein-Protein Interactions. J Med Chem. 2021;64(21):15973-15990.
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