時評：注射液還有26天失效才發(fā)覺內毒素超標，就地封存得了吧？

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作者：老薛來源：CPHI制藥在線

2024-08-08

8月6號，美國FDA公布一則召回通知，一款肝素鈉生理鹽水注射液因其內毒素水平可能升高而全國召回。

都上市一年多了，沒有不良事件報告

8月6日，美國FDA公布一則召回通知，一款肝素鈉生理鹽水注射液因其內毒素水平可能升高而全國召回。

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圖源FDA

值得注意的是，這款藥截止2024年8月31日就到期失效，在這26天里，要展開召回，有效期內實現召回有一定的難度。當然考慮到注射液劑型的應用場景，可能現在都集中在醫(yī)院倉庫或者護士站，就地封存,然后到期后銷毀，從經濟成本上講，應該是最省事的。至于與現行法規(guī)的沖突與否，需要企業(yè)自己評估。

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就注射液這種劑型而言，可見異物、無菌、不溶性微粒往往是容易發(fā)現問題的。因為異物、不溶性微粒具有隨機性，未必能抽檢到，從而后續(xù)上市使用中才被發(fā)現。而無菌檢，時間周期最長。還有一點就是到現在關于微生物培養(yǎng)的合格說法也多為“未檢出”，而不是微生物數量為零。因為你使用的這個方法，可能不能涵蓋所有微生物的培養(yǎng)條件。

現在無菌檢測的培養(yǎng)周期比較長，一般要求不得少于14天。有些公司可能為了快速供貨，還沒有到期，就提前發(fā)貨，等出了合格結果，再給客戶發(fā)電子版的出廠檢驗報告。而內毒素檢測耗時不多，之前還有用兔子打針看發(fā)燒與否的，現在直接上鱟試劑看凝膠狀態(tài)。所以理論上，內毒素是最不會在檢測上出問題的，至少不需要等不到結果就發(fā)貨銷售。

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但內毒素和微生物都是容易在生物制品上出現的，像肝素之前的原料是豬小腸粘膜提取，與生豬養(yǎng)殖業(yè)密切相關。最開始研發(fā)時甚至是從牛肝提取，但這牛肝太過于美味，價格貴，又嘗試從牛肺和牛腸子制備，反正一路走來，下貨弄了不少。研發(fā)之初從這些生物組織提取的有一步就是讓其腐敗，所以微生物含量肯定很高，微生物含量高，那內毒素就有可能混跡其中。不過現在的肝素來源已經有半合成的，從工藝上與傳統(tǒng)的肝素制備有區(qū)別。

而這次肝素鈉注射液并未引發(fā)不良事件報告，從2023年3月上市至今，一直到還有26天就失效，也沒有人報告不良反應。所以應該是內部留樣檢時發(fā)現的，至于是不是留樣檢出現了假陽性，也不好判斷。還有就是留樣檢的樣本因保存不當，出現微生物污染，微生物死亡后出現了內毒素，因此留樣檢的無菌檢測合格，而內毒素卻不合格。如果是這樣的，那從原因分析看，則是“包裝密封性缺陷”→“外部環(huán)境微生物進入注射液”→“注射液環(huán)境不適合生長，導致微生物死亡”→“微生物死亡形成內毒素”→“檢出內毒素”。看到的是內毒素超標，實際上這個結果未必就是根源。當然，這個只是一個思路，具體需要根據真實情況去判斷。

畢竟一個大批量的產品出現問題，卻未發(fā)生不良事件，太幸運了。況且內毒素超標不同于口服藥的活力降低，內毒素會引發(fā)高熱，以及多器官衰竭和死亡。但不排除是治療過程中，其他原因引起的發(fā)熱干擾了臨床對于藥物不良反應的判斷。

這類微生物因素引發(fā)的質量問題，而且是過了一年多才發(fā)現端倪的，不容易去調查清楚，在這么久的時間里，可能已經把一些關鍵信息抹沒了。這就需要對后續(xù)的多個批次進行分析摸排，避免已經出現了同一問題，卻未被發(fā)現，造成藥物使用中病患的健康權益受損。想一想，一款藥品臨近效期，發(fā)現有問題，在一些藥企高人員流動的情況下，能不能找到當班人員調查取證，都有難度。卻還要調查，沒辦法，哪怕沒結論，流程都是要走完的。