作為FDA的當家人，Robert Califf對于藥物和療法開發(fā)的觀點具有相當?shù)姆至?。Califf在最近美國糖尿病協(xié)會會議的一次發(fā)言中表示，美國在治療慢性?。ㄓ绕涫? 型糖尿?。┓矫嬲幱陉P鍵時刻，而且面臨著巨大挑戰(zhàn)。

       Califf說：“美國在技術開發(fā)、創(chuàng)新、各種新設備、新藥等方面處于世界領先地位。不幸的是，這些優(yōu)勢并沒有為美國、美國民眾或美國大多數(shù)人帶來更好的健康受益。”

       Califf在美國糖尿病協(xié)會會議上對于美國整體健康狀況正在惡化的現(xiàn)狀表示了擔憂，但也列舉了一個令他滿意的發(fā)展領域：1型糖尿?。═1D ）。

       Califf表示，“1型糖尿病是個例外，我相信它在生物學和生物療法方面即將取得重大突破，可以為這一特殊的糖尿病人群帶來巨大的改變。但另一方面，對于更大規(guī)模的2型糖尿病流行病，我們做的不盡如人意（we are failing right now in type 2 diabetes）。新型減肥藥尚未得到充分利用。”

       1型糖尿病是由于胰島β細胞被自身免疫系統(tǒng)攻擊和破壞，導致胰島素分泌顯著減少或完全停止，從而引起血糖升高。雖然確切原因尚不明確，但研究表明遺傳和環(huán)境因素（如病毒感染）可能共同作用，導致免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊胰島β細胞。

       1型糖尿病的癥狀通常在短時間內出現(xiàn)，包括：多尿（頻繁排尿）、多飲（極度口渴）、多食（過度饑餓）、體重下降、視力模糊、疲勞和虛弱

       1型糖尿病無法治愈，但可以通過以下方式管理：胰島素注射或胰島素泵給藥、定期監(jiān)測血糖水平、健康飲食、規(guī)律運動等。

       如果未能有效控制血糖，1型糖尿病可能導致各種急性和慢性并發(fā)癥，包括：糖尿病酮癥酸中毒、心血管疾病、腎臟病、視網膜病變、神經病變等。

       T1D目前的常規(guī)治療方法是注射胰島素。然而，以細胞和基因療法為代表的先進療法在T1D的治療方面取得了不斷的突破。對于T1D患者來說，擺脫胰島素的意義非常重大，盡管目前尚無法完全治愈該病，但是實現(xiàn)胰島素獨立（不再依賴外源性胰島素）可以帶來重要的意義，包括生活質量提升、減少低血糖風險、降低醫(yī)療成本、減少并發(fā)癥風險、推動相關領域的科學研究和新治療策略開發(fā)。

       T1D細胞療法其實已經問世，2023年6月28日，F(xiàn)DA批準了CellTrans Inc.的 Lantidra(donislecel)，這是第一種由已故捐贈者胰腺細胞制成的同種異體胰島細胞療法，用于治療1型糖尿病。Lantidra獲批用于治療患有1型糖尿病的成年人，這些患者盡管接受了嚴格的糖尿病管理，但仍反復出現(xiàn)嚴重低血糖癥（低血糖），無法達到目標糖化血紅蛋白（平均血糖水平）。

       Lantidra的主要作用機制是輸注的同種異體胰島β細胞。在一些1型糖尿病患者中，這些輸注的細胞可以產生足夠的胰島素，因此患者不再需要注射胰島素來控制血糖水平。Lantidra以單次輸注方式注入肝門靜脈。根據(jù)患者對初始劑量的反應，可以進行額外的Lantidra輸注。

       兩項非隨機單組研究中，共有30名患有1型糖尿病和低血糖無意識的參與者接受了至少一次輸注，最多三次輸注。21名參與者一年或更長時間不需要注射胰島素，其中 11名參與者一至五年不需要注射胰島素，10名參與者五年以上不需要注射胰島素。只有五名參與者沒有實現(xiàn)任何一天的胰島素獨立性。

       Vertex Pharmaceuticals（VX-880）在6月21日表示，12名接受干細胞療法VX-880的1型糖尿病患者能夠在90天后自行產生足夠的胰島素，維持健康的血糖水平。除一人外，其余所有人在這三個月內都減少或消除了注射胰島素的需要，其中三名患者在一年的隨訪中完全不再需要注射胰島素。研究人員表示，這項研究標志T1D療法開發(fā)的突破，有朝一日可以減輕一些T1D患者每日注射胰島素的需要。

       Vertex在美國糖尿病協(xié)會會議上公布了他們VX-880的這項1/2期試驗的最新進展，報告展示了向更多參與者同時注射完全分化的胰島細胞全劑量的結果。試驗的兩個終點是：嚴重低血糖事件（當血糖降至危險的低水平時發(fā)生）和擺脫胰島素（不再依賴外源胰島素）。

       這項研究充滿挑戰(zhàn)性。雖然研究中的試藥者能夠減少或消除注射胰島素的需要，但他們也必須服用免疫抑制藥物，這樣他們的身體就不會攻擊新的現(xiàn)成的胰島細胞。對于罹患T1D的患者來說，免疫系統(tǒng)會錯誤地破壞產生胰島素的胰腺胰島細胞，使得它們無法制造胰島素。

       VX-880是一種同種異體干細胞衍生、完全分化、產生胰島素的胰島β細胞療法。VX-880正在評估對患有低血糖意識受損和嚴重低血糖的T1D患者的療效。VX-880通過實驗室培養(yǎng)的干細胞系，有可能恢復胰腺胰島β細胞功能（包括葡萄糖反應性胰島素產生），以此來恢復人體調節(jié)血糖水平的能力。VX-880通過輸注到肝門靜脈輸送，需要長期免疫抑制療法來保護胰島細胞免受免疫排斥。VX-880已獲得美國FDA授予的再生醫(yī)學先進療法 (RMAT) 和快速通道資格，以及歐洲藥品管理局授予的PRIME 資格。

       Creative Medical Technology Holdings開發(fā)的同種異體細胞療法CELZ-201使用圍產期組織（Perinatal Tissue Derived Cells，PTDCs，通常指的是胎盤和臍帶組織）產生細胞，目前處于1/2期臨床試驗（CREATE-1）階段。該療法通過AlloStem™技術從圍產期組織中再生胰島素生成細胞，從而治療新診斷的1型糖尿病。

       CELZ-201由圍產期組織衍生細胞 (PTDC) 制成。這些細胞是在出生前或出生后立即從來自個體人類供體的臍帶血和組織中采集的。其免疫調節(jié)特性有助于治療免疫、內分泌和多種其他疾病。除了T1D之外，CELZ-201也在針對慢性下背部疼痛進行臨床研究。

       CRISPR Therapeutics和ViaCyte（后被Vertex 2022年7月收購）于2021年開展合作，通過整合CRISPR Therapeutics基因編輯技術與ViaCyte專有的多能干細胞系開發(fā)了VCTX210，針對1型糖尿病進行基因編輯細胞替代療法的開發(fā)，并于2022年6月在其I期臨床試驗中為患者施用了第一劑藥物。這種治療方法可以產生逃避免疫系統(tǒng)檢測的胰腺細胞，從而保護它們免受攻擊。分化后的細胞會在患者體內產生對葡萄糖有反應的胰島素分泌細胞。

       2024年，Vertex做出了退出研究的決定，由CRISPR單獨開發(fā)，并將項目名稱更改為CTX211。CRISPR對于他們的這款first-in-class編輯胰島β細胞替代療法充滿了信心。VCTX210療法中，多能干細胞誘導分化為胰腺祖細胞，后者有潛力進一步發(fā)育成功能性的胰島β細胞。這些胰腺祖細胞經過基因編輯，使它們具有免疫逃逸和增強存活能力的特性，因此可以被歸類于新型的免疫逃避細胞療法。除此之外，它們還被封裝在生物相容性材料中，可以進一步保護細胞不受免疫系統(tǒng)的攻擊，同時允許營養(yǎng)物質和氧氣進入，并允許代謝廢物和胰島素等分泌物排出。具體來說，基因編輯后的免疫逃避細胞被封裝在創(chuàng)可貼大小的袋子中，然后植入人體皮下。這些裝置含有毛孔，允許血管進入，為被封裝的細胞提供氧氣和營養(yǎng)，但防止任何治療細胞逃逸。除了CTX211之外，CRISPR也在開發(fā)一種不經封裝的胰腺祖細胞療法。

       圍繞T1D細胞和基因療法開發(fā)存在非常活躍的合作，包括企業(yè)并購、技術合作、授權、新創(chuàng)公司等。

       禮來2023年8月以3460萬美元預付款收購了Sigilon Therapeutics，并獲得了后者的T1D細胞療法SIG-002。SIG-002是一種細胞替代療法。Sigilon的平臺使用他們專有的Afibromer技術封裝工程細胞，保護細胞免受免疫排斥。與許多細胞療法不同，這種技術不需要基因編輯或抑制免疫系統(tǒng)。

       2023年，阿斯利康將向Quell Therapeutics預付8500萬美元，共同研發(fā)“一勞永逸”治愈T1D的療法。Quell的設想是，工程化的調節(jié)性T細胞(Treg)療法可以有針對性地阻止免疫攻擊。Quell正在使用候選藥物QEL-001驗證其技術，該藥物旨在阻止器官排斥并避免終身免疫抑制的需要。阿斯利康已就1型糖尿病和炎癥性腸病 (IBD) 資產簽訂了獨家選擇權和許可協(xié)議。

       2023年，Vertex與CRISPR簽署了一項許可協(xié)議，使用后者的CRISPR基因編輯技術平臺CRISPR/Cas9，加速自己的T1D低免疫性細胞療法的開發(fā)。

       在監(jiān)管方面，F(xiàn)DA和EMA都認識到這些先進療法的變革潛力，簡化了加快其開發(fā)和批準的途徑。FDA已向幾家開發(fā)公司授予了多種加速途徑，包括突破性療法、快速通道和再生醫(yī)學先進療法認定，加速T1D細胞和基因療法的開發(fā)。值得注意的例子包括 CellTrans的Lantidra的獲批，這是第一種治療T1D的細胞療法。

       Vertex的CRISPR的藥物獲得里程碑式批準，凸顯了FDA對推進變革性療法的承諾，同樣意味著T1D領域創(chuàng)新療法也將獲得監(jiān)管支持。

       此外，EMA已實施戰(zhàn)略，以促進將科學進步轉化為安全有效的療法。EMA采用自適應途徑方法，通過允許迭代開發(fā)和真實世界證據(jù)收集，來加快向患者提供有效的T1D療法。

       T1D細胞和基因療法的開發(fā)面臨多方面的挑戰(zhàn)，這些挑戰(zhàn)影響著這些新技術的研究、開發(fā)和最終的臨床應用。

       ·基因編輯技術：雖然CRISPR/Cas9等基因編輯技術有巨大潛力，但精確編輯基因并確保修改的穩(wěn)定性和安全性仍然是技術上的挑戰(zhàn)。

       ·干細胞技術：獲取足夠數(shù)量和質量的胰島細胞，以及將它們有效地植入到患者體內，是一個復雜的技術難題。

       安全性

       ·免疫反應和排斥：盡管低免疫性細胞和組織可能有助于減少免疫排斥反應，但在實際應用中仍可能出現(xiàn)免疫相關的不良反應和排斥風險。

       ·基因編輯的副作用：基因編輯可能引入意外的變異或遺傳問題，需要嚴格的安全性評估和監(jiān)控。

       ·細胞生存和功能：移植的細胞在宿主體內的長期生存和功能穩(wěn)定性是一個關鍵問題，特別是考慮到T1D患者的免疫環(huán)境和疾病進展。

       ·治療效果的持久性：確保治療效果長期持久，不僅僅是短期的效果，是治療研究的重要目標之一。

       ·基因型和免疫特征的復雜性：每位患者的基因型和免疫特征可能不同，需要個性化的治療策略和實施計劃。

       ·治療效果預測的準確性：尚需開發(fā)更精確的預測模型，以便預測治療方法在不同個體中的效果和風險。

       ·臨床試驗設計和實施：設計和執(zhí)行符合倫理標準、科學規(guī)范和法律法規(guī)的臨床試驗是關鍵挑戰(zhàn)。

       ·監(jiān)管和市場準入：細胞和基因療法的審批過程復雜且時間長，需要充分的安全性和有效性數(shù)據(jù)支持。

       一型糖尿病的細胞和基因療法展現(xiàn)出令人振奮的前景。目前的研究和開發(fā)致力于解決該病因自身免疫攻擊導致的胰島素產生細胞損失問題。通過基因編輯技術和干細胞治療方法，科學家們正在努力開發(fā)能夠替代或修復受損胰島細胞的新型治療方案，并且擺脫對于免疫抑制的依賴。遞送方法和基因編輯技術的進步（例如增強調節(jié)性T細胞的特異性和存活率，抑制自身免疫反應，恢復免疫平衡）為更有針對性的1型糖尿病治療帶來了希望。這些創(chuàng)新的治療方法有望提供長期的胰島素生產能力，減少或消除對外源胰島素的依賴，并降低一型糖尿病患者發(fā)生嚴重并發(fā)癥的風險。

       盡管面臨技術復雜性、安全性和成本效益等挑戰(zhàn)，但隨著醫(yī)藥科學的不斷深化和技術的進步，這些治療方法有望逐步邁向臨床應用階段。個性化醫(yī)療的發(fā)展也將為患者提供更加精準的治療選擇，根據(jù)其個體基因型和免疫特征進行定制化治療。

       參考文獻：