阿斯利康揭示口服PROTACs設(shè)計(jì)指南，里賓斯基五規(guī)則等再添“強(qiáng)力盟友”

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作者：balabala 來源：藥渡網(wǎng)

2024-08-30

藥物發(fā)現(xiàn)是一個(gè)復(fù)雜而精細(xì)的科學(xué)過程，它要求我們?cè)谠O(shè)計(jì)候選藥物時(shí)遵循一系列的指導(dǎo)原則。

藥物發(fā)現(xiàn)是一個(gè)復(fù)雜而精細(xì)的科學(xué)過程，它要求我們?cè)谠O(shè)計(jì)候選藥物時(shí)遵循一系列的指導(dǎo)原則。一些經(jīng)典的規(guī)律總結(jié)，例如Lipinski的“五規(guī)則”（Ro5）、Veber的“二規(guī)則”等，在新藥研發(fā)的指導(dǎo)上扮演了至關(guān)重要的角色。然而，隨著對(duì)超出Ro5規(guī)則（bRo5）化學(xué)空間的探索，我們認(rèn)識(shí)到需要超越傳統(tǒng)的Ro5界限，以發(fā)現(xiàn)具有新穎作用機(jī)制的藥物。

在這里我們基于最新口服PROTACs設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則研究進(jìn)展，詳細(xì)總結(jié)了一系列藥物設(shè)計(jì)的指導(dǎo)原則，希望可以為藥物研發(fā)提供科學(xué)基礎(chǔ)和方向指引。

Lipinski “五規(guī)則”

在20世紀(jì)90年代，制藥行業(yè)積累了大量的藥物研發(fā)數(shù)據(jù)，這為分析和識(shí)別影響藥物口服吸收的關(guān)鍵因素提供了基礎(chǔ)，Lipinski和他的同事們分析了大量已上市的口服藥物，尋找它們?cè)谖锢砘瘜W(xué)性質(zhì)上的共同點(diǎn)，通過對(duì)這些藥物的分子量、脂溶性、氫鍵形成能力等參數(shù)的統(tǒng)計(jì)分析，Lipinski發(fā)現(xiàn)大多數(shù)有效的口服小分子藥物都遵循某些物理化學(xué)性質(zhì)的界限。

基于上述分析，在1997年Christopher A.Lipinski提出Lipinski“五規(guī)則”（Ro5）（圖1），用以預(yù)測(cè)小分子藥物的口服生物利用度。具體指導(dǎo)原則包括：

Lipinski“五規(guī)則”

·分子量MW ≤ 500 Da

·氫鍵供體HBD ≤ 5

·氫鍵受體HBA ≤ 10

·脂水分配系數(shù)MlogP ≤ 5

圖1. Lipinski “五規(guī)則”

Ro5規(guī)則因其簡(jiǎn)單明了和具有實(shí)用價(jià)值，很快在藥物化學(xué)界得到廣泛接受，并成為藥物篩選和設(shè)計(jì)中的重要工具。

Veber “二規(guī)則”

隨著藥物研發(fā)的深入，研究人員意識(shí)到除了Lipinski五規(guī)則之外，還需要其他參數(shù)來更全面地評(píng)估藥物分子的吸收和分布特性。Paul A.Veber等人認(rèn)識(shí)到分子的極性表面積對(duì)于藥物分子的跨膜運(yùn)輸能力有顯著影響，尤其是在預(yù)測(cè)藥物分子的腸道吸收和血腦屏障穿透性方面。通過對(duì)1100種候選藥物對(duì)大鼠口服生物利用度進(jìn)行分析，Veber發(fā)現(xiàn)具有較低極性表面積的藥物分子，往往有更好的口服吸收率。

基于上述分析，Veber提出了“二規(guī)則”：

Veber “二規(guī)則”

·可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)RB ≤ 10

·極性表面積PSA ≤ 140 Å2；

·或者氫鍵數(shù)HBA&HBD ≤ 12

Veber“二規(guī)則”的提出促進(jìn)了對(duì)藥物分子極性及其與藥物吸收、分布相關(guān)性的進(jìn)一步研究，以及對(duì)極性表面積計(jì)算方法的改進(jìn)。因其在預(yù)測(cè)藥物分子吸收特性方面的有效性，迅速在藥物化學(xué)界得到廣泛接受，并被應(yīng)用于藥物設(shè)計(jì)和篩選過程中。Veber“二規(guī)則”與Lipinski的五規(guī)則相輔相成，共同為藥物分子的口服生物利用度提供了更全面的預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。

bRo5“規(guī)則”

在藥物化學(xué)領(lǐng)域，對(duì)藥物分子的設(shè)計(jì)和合成技術(shù)不斷進(jìn)步，使得化學(xué)家能夠創(chuàng)造出結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜、功能更為多樣的分子，如單克隆抗體、肽類、核酸類藥物、PROTACs等，這些藥物的物理化學(xué)特性和作用機(jī)制與傳統(tǒng)小分子藥物有顯著不同，這些分子往往超出了Ro5的界限。

為了更好地指導(dǎo)這些新型藥物分子的發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)，研究人員提出了bRo5的概念，即超越傳統(tǒng)Ro5規(guī)則的化學(xué)空間。通過對(duì)大量藥物分子的物理化學(xué)性質(zhì)和生物活性數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和數(shù)據(jù)挖掘，研究人員發(fā)現(xiàn)了一些在bRo5空間內(nèi)具有良好生物活性和成藥性的分子特征。在bRo5空間內(nèi)，研究人員探索了新的規(guī)則和原則（圖2）：

bRo5“規(guī)則”

·0 ≤ 脂水分配系數(shù)clogP ≤3；

·氫鍵供體HBD = 2-3

·拓?fù)錁O性表面積TPSA = 0.2-0.25 ×MW

·可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)NRotB = 5-20

·AbbVie多參數(shù)方程:

·AB-MPS = Abs(clogP - 3) + NAR + NRoB ＜15

*注：AB-MPS: AbbVie多參數(shù)評(píng)估；Abs: 取絕對(duì)值

圖2. 可用于口服藥物在bRo5空間重新設(shè)計(jì)的指南

bRo5規(guī)則的發(fā)現(xiàn)是一個(gè)持續(xù)的探索和發(fā)展過程，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和新藥物類型的不斷涌現(xiàn)，這一領(lǐng)域仍在不斷發(fā)展和完善。

口服PROTACs“規(guī)則”

蛋白質(zhì)降解靶向嵌合體（PROTACs）是一種新興的藥物模式，目前進(jìn)展最快的PROTACs藥物正處于臨床試驗(yàn)階段。它們是550至1600 Da的合成小分子，通過結(jié)合目標(biāo)蛋白和E3泛素連接酶，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)目標(biāo)蛋白的蛋白酶體降解。

關(guān)于它們?cè)诟吲R床前物種和人類中的吸收和分布特性的研究相當(dāng)匱乏，為PROTACs的藥物化學(xué)設(shè)計(jì)留下了知識(shí)空白。對(duì)于不符合Lipinski“五規(guī)則”的PROTACs藥物而言，實(shí)現(xiàn)良好的口服生物利用度和足夠的靶標(biāo)參與尤其具有挑戰(zhàn)性。一項(xiàng)開創(chuàng)性的統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，在高達(dá)30 mg/kg的口服劑量下合成并研究的1806種PROTACs中，只有15%的PROTACs具有25%的口服生物利用度。

為了研究PROTACs分子關(guān)鍵物化特性對(duì)分子口服生物利用度的影響，近日，阿斯利康的研究人員報(bào)告了四種臨床口服PROTACs（ARV-766、ARV-110、KT-474、ARV-471）在小鼠、大鼠和狗中的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特性，并與內(nèi)部得出的數(shù)據(jù)集（30個(gè)先進(jìn)的臨床前PROTACs）進(jìn)行了比較，總結(jié)出一個(gè)實(shí)驗(yàn)性的“口服PROTACs規(guī)則”。

圖3. 具有1、2和3個(gè)eHBD的近鄰PROTACs

它們使用核磁共振（NMR）技術(shù)來確定溶液中自由狀態(tài)下的三維分子構(gòu)型和結(jié)構(gòu)預(yù)組織，并且引入了新的特性指標(biāo)：溶劑暴露的氫鍵供體（eHBD）和受體（eHBA）。研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是臨床階段的候選分子，還是臨床前效果良好的PROTACs分子，具有較好的口服生物利用度（綠色F%）的PROTACs分子的eHBD上限為2（即eHBD≤2）（圖3）。

之后，研究人員將這一規(guī)則應(yīng)用于其內(nèi)部的30個(gè)臨床前先進(jìn)的PROTACs樣本中進(jìn)行分析，其中，這30個(gè)PROTACs中，約三分之二的分子的F% ≥20%，所有分子的F% ≥5%?；谒鼈兊木C合物化特性，同時(shí)對(duì)比4個(gè)臨床PROTAC，以及經(jīng)典類藥“五規(guī)則”，阿斯利康研究人員總結(jié)出一個(gè)實(shí)驗(yàn)性的“口服PROTACs規(guī)則”（綠色虛線）（圖4）：

口服PROTACs“規(guī)則”

·eHDB ≤ 2,eHBA ≤ 16；

·ePSA ≤ 170；

·eRotB ≤ 13；

·MW ≤ 1000,

·chromLogD ≤ 7

口服proTacs的理化性質(zhì)

圖4. 口服proTacs的理化性質(zhì)

這項(xiàng)研究提出了新的“口服PROTACs規(guī)則”，放寬了分子量、親脂性和分子極性的界限，但嚴(yán)格限制了eHBD的上限。對(duì)于理解和改進(jìn)PROTACs的口服生物利用度具有重要意義，并為藥物設(shè)計(jì)提供了新的指導(dǎo)原則。

小結(jié)

藥物設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則是藥物研發(fā)不可或缺的工具，是確保新藥研發(fā)效率、安全性和有效性的關(guān)鍵因素。這些規(guī)則和原則在不同的藥物研發(fā)階段和不同類型藥物的設(shè)計(jì)中發(fā)揮作用，與Ro5相結(jié)合，為藥物研發(fā)提供了更為全面的科學(xué)依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings.

[2] Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug candidates.

[3] Steering new drug discovery cam-paigns: permeability, solutibility, and physicochemical properties in the bRo5 chemical space.

[4] Structural and Physicochemical Features of Oral PROTACs

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