為何在中國的創(chuàng)新藥沃土上可以誕生出百悅澤（澤布替尼）、依達(dá)方（依沃西單抗）、卡衛(wèi)荻（西達(dá)基奧侖賽）這樣的重磅產(chǎn)品，卻無法培育出Regeneron、Genentech、Vertex、Gilead等一路由Biotech逐漸成長(zhǎng)為Biopharma的優(yōu)質(zhì)企業(yè)？這個(gè)問題在如今的創(chuàng)新藥投資寒潮下，令人深思。中國的創(chuàng)新藥環(huán)境有好產(chǎn)品、好技術(shù)、好團(tuán)隊(duì)，種種有利因素疊加在一起卻無法成為一家好企業(yè)。事實(shí)上，即使是Regeneron、Vertex、Gilead等耳熟能詳?shù)腂iopharma，當(dāng)年在成長(zhǎng)期也經(jīng)歷了不少陣痛，管理層的堅(jiān)定、投資人的陪伴、政策的支持、核心技術(shù)的先進(jìn)性等多維度的影響因素下，終于在21世紀(jì)迎來收獲期——Regeneron的阿柏西普十年磨一劍、Vertex在囊性纖維化領(lǐng)域占據(jù)絕 對(duì)優(yōu)勢(shì)，Gilead成為抗病毒領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊……

       客觀而言，Regeneron、Vertex、Gilead的成功有其偶然性和幸運(yùn)性，但其背后折射出的非凡韌勁和不屈不撓的拼搏精神，值得國內(nèi)的Biotech學(xué)習(xí)。當(dāng)然，我們也欣喜地看到，國內(nèi)不少Biotech也有破釜沉舟的勇氣和一往無前的決心，在不利的市場(chǎng)環(huán)境下迎難而上，積極尋找適合自己的轉(zhuǎn)型之路。由于不同的Biotech擅長(zhǎng)的疾病細(xì)分領(lǐng)域不同，開發(fā)的modality類型不同，資金募集和使用效率不同，破局之道不能一概而論，適合自己的方法才是最 好的。

       大開大合 股權(quán)融資擴(kuò)管線

       eg:百濟(jì)神州、信達(dá)生物、君實(shí)生物

       作為“PD-1”四小龍的百濟(jì)神州、信達(dá)生物、君實(shí)生物，是國內(nèi)一級(jí)市場(chǎng)和二級(jí)市場(chǎng)寬松環(huán)境代表性的受益者。

• 百濟(jì)神州：2016年登陸美股，募資1.47億美元；2018年登陸港股，募資70.85億港元；2021年登陸A股，募資221.6億人民幣。
• 信達(dá)生物：2018年登陸港股，募資33.04億港元。
• 君實(shí)生物：2018年登陸港股，募資30.80億港元；2020年登陸A股，募資48.36億人民幣。

       百濟(jì)神州、信達(dá)生物、君實(shí)生物等Biotech當(dāng)年遇到的融資熱潮，現(xiàn)在看來可遇而不可求，充足的資金幫助公司可以從容應(yīng)對(duì)寒冬，當(dāng)別的Biotech在為公司現(xiàn)金流捉襟見肘發(fā)愁時(shí)，以百濟(jì)神州為代表的資金充足型Biotech卻可以逆勢(shì)擴(kuò)張，豐富臨床在研管線，自研+外部引進(jìn)+授權(quán)合作等方式已經(jīng)幫助公司擁有多款上市產(chǎn)品以及在研產(chǎn)品。在出海方面，百濟(jì)神州也是為數(shù)不多自建商業(yè)化團(tuán)隊(duì)在當(dāng)?shù)亻_展產(chǎn)品銷售的Biotech，相較于國內(nèi)大部分Biotech尋找外資MNC進(jìn)行BD交易合作商業(yè)化的策略，百濟(jì)神州此舉有利有弊，充足的資金可以幫助公司在商業(yè)化上尋求自主權(quán)。

       回歸本質(zhì)，Biotech還是要靠?jī)?yōu)質(zhì)產(chǎn)品說話。2018年，君實(shí)生物的拓益（特瑞普利單抗）獲批上市，自此打開了國內(nèi)創(chuàng)新藥的新紀(jì)元。百澤安（替雷利珠單抗）、達(dá)伯舒（信迪利單抗）等產(chǎn)品接踵而至，投資人數(shù)年的投資迎來第一波產(chǎn)品收獲期。作為現(xiàn)象級(jí)產(chǎn)品的PD-1，已經(jīng)讓部分投資人獲得了一定回報(bào)，下一波現(xiàn)象級(jí)產(chǎn)品會(huì)是ADC、小核酸還是核藥？讓我們拭目以待。

       表1. 2024上半年國產(chǎn)PD-(L)1抗體產(chǎn)品銷售情況，資料來源：上市公司半年報(bào)

       仿創(chuàng)結(jié)合

       eg:復(fù)宏漢霖、百奧泰

       當(dāng)市場(chǎng)上傳來復(fù)星醫(yī)藥私有化復(fù)宏漢霖的聲音時(shí)，也從側(cè)面驗(yàn)證了復(fù)宏漢霖的價(jià)值。作為國內(nèi)最早一批實(shí)現(xiàn)盈利的港股18A上市Biotech，復(fù)宏漢霖依靠“仿創(chuàng)結(jié)合”策略率先走出商業(yè)化困局。生物類似藥+差異化競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)的創(chuàng)新藥+全球化的商業(yè)視角，是復(fù)宏漢霖能從一眾虧損的Biotech脫穎而出的原因。

       復(fù)宏漢霖的生物類似藥聚焦的是重磅大單品，例如漢曲優(yōu)^®（曲妥珠單抗），目前已經(jīng)在中國、歐洲、美國等40多個(gè)國家和地區(qū)獲批上市，2024年上半年收入14.74億元，銷售同比增長(zhǎng)15.4%。漢貝 泰^®（貝伐珠單抗）、漢利康^®（利妥昔單抗）、漢達(dá)遠(yuǎn)^®（阿達(dá)木單抗）皆已上市在售，并積極拓展海外市場(chǎng)。盡管漢斯?fàn)睿ㄋ刽斃麊慰梗┎皇亲钤缫慌鲜械腜D-1單抗，卻依靠差異化的適應(yīng)癥（小細(xì)胞肺癌）布局快速搶占了國內(nèi)市場(chǎng)份額，后來居上成為“十億人民幣分子”。在未來復(fù)宏漢霖多款產(chǎn)品繼續(xù)開拓新市場(chǎng)和新適應(yīng)癥，公司的增長(zhǎng)潛力值得期待。

       圖1. 復(fù)宏漢霖已上市生物類似藥銷量加速，來源：復(fù)宏漢霖2024年中報(bào)

       相較于單純依靠自研創(chuàng)新 藥業(yè)務(wù)起家，布局生物類似藥策略有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)——市場(chǎng)教育充分、自身研發(fā)/生產(chǎn)成本可控、商業(yè)化階段可以依靠?jī)r(jià)格優(yōu)勢(shì)搶占市場(chǎng)份額……百奧泰也是“biosimilar+me better”策略的踐行者。

       百奧泰構(gòu)建七大核心技術(shù)平臺(tái)，涵蓋抗體藥物研發(fā)的全過程。公司已有3款生物類似藥上市，分別是阿達(dá)木單抗（中國上市）、貝伐珠單抗（中美上市，2024年6月獲得EMA積極意見）和托珠單抗（中美歐上市）。公司1款創(chuàng)新藥倍維巴肽于2024年6月獲批上市。

       同時(shí)積極開展商業(yè)化合作，已經(jīng)就貝伐珠單抗等5個(gè)品種在全球范圍內(nèi)達(dá)成了13項(xiàng)license

       out協(xié)議，合作伙伴包括百濟(jì)神州、Sandoz、Biogen等。而且在研管線儲(chǔ)備豐富，烏司奴單抗已向NMPA遞交上市申請(qǐng)，貝伐珠單抗已向EMA遞交上市申請(qǐng)，6款產(chǎn)品處于III期臨床，多款產(chǎn)品處于臨床研究階段。

       圖2. 百奧泰在研管線進(jìn)展，來源：百奧泰2024年半年報(bào)

       License in模式

       eg:再鼎醫(yī)藥、云頂新耀

       提起License in模式，代表性公司便是再鼎醫(yī)藥和云頂新耀，作為“資本+國際化視野”的代表性典范，再鼎醫(yī)藥和云頂新耀在引進(jìn)產(chǎn)品的選擇上，以及后續(xù)臨床試驗(yàn)的推進(jìn)、產(chǎn)品上市后的商業(yè)化推廣，都有不同尋常的考量。再鼎醫(yī)藥和云頂新耀License in的產(chǎn)品基本上避開了傳統(tǒng)意義上的強(qiáng)內(nèi)卷靶點(diǎn)——EGFR、VEGF、BTK、CD19、BCMA……不可否認(rèn)，盡管引進(jìn)的產(chǎn)品都有極高的臨床價(jià)值，但距離轉(zhuǎn)化為極高的商業(yè)價(jià)值，仍有一定差距。

       從本質(zhì)而言，License-in的商業(yè)模式就像是一種投資，藥企想要從一筆生意中賺到錢，就必須引進(jìn)擁有足夠市場(chǎng)空間的產(chǎn)品，扣除首付款、里程碑款項(xiàng)、后續(xù)研發(fā)支出、商業(yè)化支出，余下的錢才是藥企的利潤(rùn)。但就國內(nèi)的情況來看，license in模式不一定能讓藥企賺到錢。因?yàn)閷⑺幬飶暮Ｍ飧邇r(jià)區(qū)引進(jìn)到低價(jià)區(qū)，藥物的定價(jià)往往打上一個(gè)巨大的折扣。

       例如再鼎醫(yī)藥的衛(wèi)偉迦，其在美國的價(jià)格約為6000美元/400mg/瓶，患者每年的治療費(fèi)用預(yù)計(jì)高達(dá)20萬美元。而在國內(nèi)，艾加莫德進(jìn)入醫(yī)保后價(jià)格降至5608元/每瓶。支付能力的不足導(dǎo)致引進(jìn)藥物給藥企帶來的回報(bào)相當(dāng)有限。除此之外，后續(xù)進(jìn)行藥物研發(fā)、建立銷售團(tuán)隊(duì)，還需要源源不斷地?zé)X。這對(duì)于還沒有能自主造血的創(chuàng)新藥企來說挑戰(zhàn)不小。

       或許也正是看到這些不足，再鼎醫(yī)藥開始做起了CSO業(yè)務(wù)，2024年再鼎醫(yī)藥從BMS手中拿到了明星PD-1藥物納武利尤單抗（O藥）的部分大中華銷售權(quán)益，將獲得云南、貴州、廣西、內(nèi)蒙古、新疆、甘肅、寧夏、青海、河北和山西等10個(gè)省份的O藥銷售權(quán)益。這么做的目的就是希望最大限度提升營銷團(tuán)隊(duì)的效率，攤薄營銷團(tuán)隊(duì)成本。本土醫(yī)藥市場(chǎng)支付能力的缺口，勢(shì)必意味著藥企，簡(jiǎn)單粗暴的“拿來主義”是行不通的。作為中國license

       in模式的先驅(qū)，再鼎醫(yī)藥和云頂新耀時(shí)至今日也依然在持續(xù)探索之中。

       在依靠高超的BD交易戰(zhàn)略“退貨”戈沙妥珠單抗后，云頂新耀決定聚焦在抗感染、腎科、自免三個(gè)領(lǐng)域。2023年7月，依嘉^®（依拉環(huán)素）在國內(nèi)商業(yè)化上市；11月，耐賦康^®在國內(nèi)獲批，成為國內(nèi)唯一用于治療成人原發(fā)性IgA腎病的對(duì)因治療藥物，并于今年5月成功商業(yè)化上市。

       兩大產(chǎn)品接連落地，不但夯實(shí)了公司的確定性，也讓市場(chǎng)各方面都對(duì)其真正有了信心。2024年上半年總收入達(dá)到人民幣3.02億元，較2023年下半年大幅增長(zhǎng)158%，且實(shí)現(xiàn)公司歷史上的首次商業(yè)化層面盈利。同時(shí)，公司財(cái)務(wù)狀況穩(wěn)健，2024年上半年現(xiàn)金儲(chǔ)備達(dá)人民幣19.3億元，將為未來的業(yè)務(wù)發(fā)展和持續(xù)增長(zhǎng)提供保障。

       圖3. 云頂新耀在研管線，來源：云頂新耀

       License out模式

       eg:康方、傳奇、亞盛、和黃醫(yī)藥

       從引進(jìn)來（License in）到走出去（License out），國內(nèi)Biotech在近2年充分展示了自己王牌產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)力。

       2年前，康方生物和Summit關(guān)于依達(dá)方的BD交易，在2年后迎來了成功。2022年12月，康方生物宣布將其雙抗的部分商業(yè)化權(quán)益以最高50億美元的交易價(jià)格授權(quán)給Summit Therapeutics，后者獲得依沃西在美國、加拿大、歐洲和日本的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。

       彼時(shí)，康方License out交易備受關(guān)注的原因主要在于，無論是首付款（5億美元），還是最高的交易金額，都刷新了未上市新藥對(duì)外授權(quán)記錄；彼時(shí)對(duì)外授權(quán)產(chǎn)品依沃西已進(jìn)入NSCLC的III期臨床，包括單藥頭對(duì)頭挑戰(zhàn)K藥一線療法和聯(lián)合化療EGFR TKI耐藥的二線療法，并且有突破性療法加持，有望成為雙抗界一大重磅產(chǎn)品。

       2024年9月，依沃西單抗成為全球首 個(gè)且唯一在III期單藥“頭對(duì)頭”臨床研究中證明療效顯著優(yōu)于K藥的藥物。2024世界肺癌大會(huì)上，康方公布了自研全球首 創(chuàng)PD-1/VEGF雙抗新藥依沃西（AK-112）單藥對(duì)比K藥（帕博利珠單抗）單藥一線治療PD-L1表達(dá)陽性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的注冊(cè)性III期臨床研究（HARMONi-2）數(shù)據(jù)。在意向治療人群（ITT）中，依沃西單藥相較K藥單藥顯著延長(zhǎng)了患者無進(jìn)展生存期（PFS），中位無進(jìn)展生存期（mPFS）可謂創(chuàng)紀(jì)錄，近乎是K藥組翻倍（11.14個(gè)月vs 5.82個(gè)月），且顯著降低患者疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)49%。

       西達(dá)基奧侖賽（中文商品名：卡衛(wèi)荻，英文商品名：Carvykti）是南京傳奇生物開發(fā)的一種靶向BCMA的CAR-T療法。該藥于2022年2月首次在美國批準(zhǔn)上市，同年5月獲得歐盟EC授予的附條件上市許可，9月獲得日本MHLW批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。2024年8月，該藥終于在中國獲批上市，用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤，且既往接受過至少三線治療后進(jìn)展（至少使用過一種蛋白酶體抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑）的成人患者。

       早在2017年，西達(dá)基奧侖賽憑借ORR（總緩解率）達(dá)到100%的早期臨床數(shù)據(jù)獲得強(qiáng)生青睞，向傳奇生物支付3.5億美元首期款及后續(xù)里程碑付款，共同開發(fā)和商業(yè)化cilta-cel，創(chuàng)下了當(dāng)時(shí)中國藥企對(duì)外專利授權(quán)首付款最大金額紀(jì)錄及合作最優(yōu)條件?？陀^而言，CGT產(chǎn)品在國內(nèi)的商業(yè)化成績(jī)不甚理想，如果西達(dá)基奧侖賽沒有出海，選擇強(qiáng)生這樣的MNC合作伙伴，恐怕無法成為現(xiàn)在的超級(jí)產(chǎn)品。

       2023年西達(dá)基奧侖賽銷售額達(dá)到5億美元，2024上半年銷售額3.43億美元（人民幣24億元），同比增長(zhǎng)82%，強(qiáng)生預(yù)計(jì)該藥銷售峰值將超過10億美元。

       和黃醫(yī)藥的呋喹替尼能獲得武田制藥以總額超11億美元（首付款4億美元）引進(jìn)，就在于有扎實(shí)的全球多中心臨床數(shù)據(jù)支持，使其能登陸美國市場(chǎng)，且放量速度快于國內(nèi)市場(chǎng)。呋喹替尼是美國10年來獲批的首 款且唯一針對(duì)三線mCRC的小分子靶向藥，并憑借優(yōu)異療效被寫入NCCN指南。

       亞盛醫(yī)藥就奧雷巴替尼（耐立克）與武田達(dá)成總額13億美元的授權(quán)合作，創(chuàng)下了國產(chǎn)小分子腫瘤藥對(duì)外BD最高紀(jì)錄，并獲得武田入股，同樣在于源頭創(chuàng)新思維。耐立克是國內(nèi)首 個(gè)且唯一獲批上市的第三代BCR-ABL抑制劑，解決了臨床空白問題，且療效和安全性均優(yōu)于武田的泊那替尼。引進(jìn)耐立克后，武田便擁有了與諾華的阿思尼布抗衡、鞏固CML統(tǒng)治地位的底氣。

       轉(zhuǎn)型CXO

       eg:東曜藥業(yè)、和鉑醫(yī)藥

       創(chuàng)新藥研發(fā)具有高度不確定性，研發(fā)周期長(zhǎng)、投入大、回報(bào)慢等風(fēng)險(xiǎn)。既然公司有強(qiáng)大的技術(shù)平臺(tái)和產(chǎn)能，為何不轉(zhuǎn)型CXO，依靠“技術(shù)服務(wù)”先賺取現(xiàn)金流，幫助公司穿越周期存活下去。其中的典范便是東曜藥業(yè)和和鉑醫(yī)藥。

       東曜藥業(yè)成立于2010年，公司早期自建藥物研發(fā)管線、中試車間并啟動(dòng)建設(shè)商業(yè)化生產(chǎn)基地。除了已經(jīng)立項(xiàng)的貝伐珠單抗生物類似藥（TAB008），2013年, 東曜立項(xiàng)開發(fā)T-DM1 ADC（TAA013）藥物，屬于國內(nèi)最早一批研發(fā)ADC的藥企。伴隨著全球生物類似藥相關(guān)法規(guī)日趨完善以及產(chǎn)業(yè)環(huán)境的變化，歷經(jīng)11年，2021年，東曜自研單抗產(chǎn)品樸欣汀^®（貝伐珠單抗注射液）成功上市，目前持續(xù)商業(yè)化生產(chǎn)。

       由抗體、連接子，以及高活分子三要素構(gòu)成的ADC藥物，其開發(fā)不同于抗體藥物，存在更多的技術(shù)壁壘，且每一步的開發(fā)策略，也緊扣著諸多法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的挑戰(zhàn)與溝通確認(rèn)。2023年，基于對(duì)TAA013未來的商業(yè)價(jià)值和市場(chǎng)銷售情況進(jìn)行全面、謹(jǐn)慎的分析及評(píng)估，并結(jié)合公司戰(zhàn)略規(guī)劃，東曜藥業(yè)宣布終止TAA013于中國的III期臨床試驗(yàn)研究及開發(fā)。

       在ADC藥物上的研發(fā)，東曜將自己的過往經(jīng)驗(yàn)，溶入到ADC CDMO業(yè)務(wù)中，為其合作伙伴提供堅(jiān)實(shí)有力的產(chǎn)品提速開發(fā)。集產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)于一體的抗體/ADC/XDC一體化平臺(tái)，也是公司在同類型公司中凸顯的差異化競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)和服務(wù)特色。2024年H1，東曜藥業(yè)實(shí)現(xiàn)盈利，在國內(nèi)Biotech和CXO都不景氣的境況下逆勢(shì)增長(zhǎng)，實(shí)屬不易。

       圖4. 東曜藥業(yè)收入及業(yè)務(wù)規(guī)模詳情，來源：東曜藥業(yè)

       和鉑醫(yī)藥在2024年上半年實(shí)現(xiàn)凈利潤(rùn)139.7萬美元，折合人民幣近1000萬元。和鉑醫(yī)藥基于Harbour Mice?等核心技術(shù)平臺(tái)，推進(jìn)自主研發(fā)管線的同時(shí)，鑒于創(chuàng)新藥臨床階段周期漫長(zhǎng)的特點(diǎn)，采用了一種更務(wù)實(shí)的方式進(jìn)行盈利模式的探索：成立了子公司諾納生物，為全球制藥企業(yè)提供I to ITM的一站式解決方案，即從發(fā)現(xiàn)至臨床前研發(fā)的完整服務(wù)。

       從商業(yè)模式來看，諾納生物并非傳統(tǒng)意義上的CRO，而是核心創(chuàng)新能力的變現(xiàn)：除了常規(guī)的服務(wù)模式盈利，諾納生物還能夠通過授權(quán)等模式，賺取超額的里程碑收入。正是因?yàn)橹Z納生物的突出表現(xiàn)，和鉑醫(yī)藥得以持續(xù)性盈利。

       一方面，諾納生物上半年與阿斯利康達(dá)成高達(dá)6.04億美元的交易金額，其中包括1900萬美元的預(yù)付款、1000萬美元的近期里程碑付款。上半年已經(jīng)收到了1900萬美元的預(yù)付款，貢獻(xiàn)了不菲的收入。另一方面，穩(wěn)定的服務(wù)模式，也是諾納生物的核心盈利 來源之一。2024年H1，諾納生物研究服務(wù)費(fèi)對(duì)比去年同期上漲了167.4%，達(dá)到232.6萬美元，折合人民幣超1600萬元。

       圖5. 和鉑醫(yī)藥在研管線進(jìn)展，資料來源：和鉑醫(yī)藥

       小 結(jié)

       天若有情天亦老，人間正道是滄桑。久經(jīng)磨煉的Biotech，時(shí)間會(huì)證明他們的價(jià)值。傳統(tǒng)的增長(zhǎng)邏輯和制勝法則，已不再適用于新時(shí)代。如何從隨大流、快速復(fù)制，轉(zhuǎn)變至深耕細(xì)作，通過真正的技術(shù)優(yōu)勢(shì)和差異化布局，尋找新的增長(zhǎng)與空間，才是關(guān)鍵。

       物競(jìng)天擇，適者生存。任何時(shí)候企業(yè)都無需抱怨市場(chǎng)環(huán)境，每一次劇烈的環(huán)境變化，背后也孕育著新的機(jī)遇。

       參考資料：

       [1]Biotech VS Pharma 商業(yè)化路徑大探討.同寫意

       [2]效率決定Biotech生死：云頂新耀兩年穿越“至暗時(shí)刻”的啟示.E藥經(jīng)理人

       [3]中國創(chuàng)新藥的未來在哪里？同寫意

       [4]頭對(duì)頭勝K藥！康方下個(gè)任務(wù)線：打造第二款國產(chǎn)“十億美元分子”.E藥經(jīng)理人

       [5]爭(zhēng)取全年?duì)I收突破10億元，揭秘黑馬CDMO東曜藥業(yè).BIG生物創(chuàng)新社

       [6]實(shí)現(xiàn)持續(xù)盈利，開啟“飛輪效應(yīng)”的平臺(tái)型Biotech.氨基觀察