KRAS G12C 抑制劑的市場競爭已經(jīng)拉開序幕，國產(chǎn)與進口產(chǎn)品紛紛發(fā)力。目前，國內已有多款 KRAS 抑制劑在研或上市，進口產(chǎn)品也在積極推進國內臨床研究。

       日前，中國生物制藥發(fā)布公告稱，其附屬公司正大天晴與益方生物聯(lián)合開發(fā)的 KRAS G12C 抑制劑格索雷塞片（安方寧）獲批上市。該藥品適用于治療至少接受過一種系統(tǒng)性治療的、鼠類肉瘤病毒癌基因（KRAS）G12C 突變型的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。值得一提的是，這是繼信達生物和勁方醫(yī)藥的氟澤雷塞片（達伯特）后，國內第二款獲批上市的 KRAS G12C 抑制劑。

       一、KRAS 抑制劑市場現(xiàn)狀

       （一）國產(chǎn)產(chǎn)品

       1.達伯特

       信達生物和勁方醫(yī)藥的氟澤雷塞片（達伯特）是國內首 款獲批上市的 KRAS G12C 抑制劑。

       2024 年 8 月 21 日，據(jù) NMPA 官網(wǎng)公示，信達生物 / 勁方醫(yī)藥合作開發(fā)的 KRAS G12C 抑制劑氟澤雷塞片獲批上市，用于治療至少接受過一種系統(tǒng)性治療的 KRAS G12C 突變型晚期非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。這不僅是首個在國內獲批的 KRAS 抑制劑，也是全球范圍內首個獲批上市的國產(chǎn) KRAS 抑制劑。

       氟澤雷塞是一款特異性共價不可逆的 KRAS G12C 抑制劑，最初由勁方醫(yī)藥開發(fā)。它可有效抑制該蛋白介導的 GTP/GDP 交換從而下調 KRAS 蛋白活化水平；臨床前半胱氨酸選擇性測試，也顯示了氟澤雷塞對于該突變位點的高選擇性抑制效力。2021 年 9 月，勁方醫(yī)藥和信達生物達成戰(zhàn)略合作，信達生物將作為獨家合作伙伴獲得氟澤雷塞在中國（包括中國大陸、中國香港、中國澳門及中國臺灣）的開發(fā)和商業(yè)化權益，并擁有全球開發(fā)和商業(yè)化權益的選擇權。

       氟澤雷塞本次獲批基于一項在中國開展的臨床 II 期單臂注冊研究（NCT05005234）結果。研究旨在評估氟澤雷塞單藥在標準治療失敗或不耐受且攜帶 KRAS G12C 突變的晚期非小細胞肺癌受試者中的安全性、耐受性和療效，結果已全文發(fā)表于 JTO，氟澤雷塞總體耐受性良好。2023 年 4 月，信達生物在 AACR 大會上公布了氟澤雷塞單藥治療既往接受標準治療失敗或不耐受的 KRAS G12C 突變型晚期實體瘤患者的 I 期研究結果。該研究共納入 74 例患者，其中包括 67 例 NSCLC 患者。結果顯示，41 例 NSCLC 患者實現(xiàn)部分緩解（PR），研究者評估的客觀緩解率（ORR）和疾病控制率分別為 61.2% 和 92.5%。

       2.安方寧

       中生制藥和益方生物聯(lián)合開發(fā)的格索雷塞片（安方寧）獲批上市，成為國內第二款獲批的 KRAS G12C 抑制劑。

       2024 年 11 月 8 日，我國第二款 KRAS G12C 抑制劑 -- 格索雷塞片，獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市，用于成人既往至少接受過一種系統(tǒng)性治療的 KRAS G12C 突變型的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的治療。

       格索雷塞（Garsorasib，D-155，安方寧 ?）是一種強效且選擇性的口服 KRAS G12C 抑制劑，由益方生物與正大天晴合作研發(fā)。格索雷塞本次在中國獲批，主要是基于一項關鍵 II 期臨床研究（NCT05383898），結果同步發(fā)表在《柳葉刀》期刊中。本次共入組 123 例 KRAS G12C 突變非小細胞肺癌患者，中位年齡為 64 歲（范圍：59-68），中位隨訪時間為 7.9 個月（范圍：6.3-10.4）。結果顯示：格索雷塞的客觀緩解率（ORR）高達 50%（61/123，95% CI 41-59），疾病控制率（DCR）高達 89%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為 12.8 個月。

       （二）進口產(chǎn)品

       安進開發(fā)的 Sotorasib 和 BMS 開發(fā)的 Adagrasib 仍未在國內正式獲批，但已在國內開展多項臨床研究。

       安進開發(fā)的 Sotorasib 是首 款獲批的靶向特定 KRAS 基因突變的抗癌療法，代表著針對 KRAS 靶點藥物開發(fā)的重要里程碑。2021 年 5 月，美國 FDA 宣布 sotorasib 上市，用于治療攜帶 KRAS G12C 突變的非小細胞肺癌患者，這些患者至少接受過一種前期全身性治療。目前，安進的 Sotorasib 已在國內進入治療非小細胞肺癌的 Ⅲ 期臨床階段。

       百時美施貴寶開發(fā)的 Adagrasib 是一款具有高度特異性的強力口服 KRAS G12C 抑制劑，不可逆且選擇性地結合至 KRAS G12C 并將其鎖定在非活性狀態(tài)，具有較長的半衰期，以實現(xiàn)持久和連續(xù)的 KRAS 抑制作用，并導致深而持久的抗腫瘤活性。此外，Adagrasib 能夠穿過血腦屏障，有助于最大限度地發(fā)揮藥物效力。目前，Adagrasib 也正在國內開展治療非小細胞肺癌、結直腸癌的 Ⅲ 期臨床。

       二、聯(lián)合用藥——艾力斯與加科思的合作

       艾力斯與加科思就 KRAS G12C 抑制劑 glecirasib (JAB-21822) 及 SHP2 變構抑制劑 JAB-3312 在中國大陸、港澳臺地區(qū)的研發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化訂立獨家對外許可協(xié)議。

       （一）合作協(xié)議

       首付款 2 億元，達成里程碑時可獲得最高達 7 億元的開發(fā)及銷售里程碑付款，以及兩位數(shù)比例的凈銷售額提成。

       根據(jù)協(xié)議條款，加科思近期將收到約 2 億元款項，其中包括 1.5 億元首付款，以及約 5000 萬元研發(fā)費用補償和其他付款。此外，在達成若干研發(fā)、監(jiān)管及商業(yè)里程碑時，加科思可獲得最高達 7 億元的開發(fā)及銷售里程碑付款，且有權向艾力斯收取 glecirasib 及 JAB-3312 兩位數(shù)比例的凈銷售額提成，其中 JAB-3312 凈銷售提成最高至 20%。

       （二）臨床研究數(shù)據(jù)

       兩款抑制劑已在多國開展臨床試驗，在中國的上市申請已被國家藥監(jiān)局納入優(yōu)先審評。

       Glecirasib (JAB-21822) 是加科思自主研發(fā)的 KRAS G12C 抑制劑。目前，加科思已在中國、美國、歐洲及以色列多國啟動多項針對 KRAS G12C 突變的晚期實體瘤患者的 1/2 期臨床試驗，包括在中國進行的非小細胞肺癌的單藥關鍵性臨床試驗、非小細胞肺癌的 glecirasib 加 SHP2 抑制劑 JAB-3312 的 3 期臨床試驗、治療胰腺癌的單藥關鍵性臨床試驗，以及與 JAB-3312 聯(lián)用治療非小細胞肺癌及與西妥昔單抗聯(lián)用治療結直腸癌的 1/2 期臨床試驗。

       目前數(shù)據(jù)如下：

       臨床前研究：加科思曾在 2022 年 ESMO Asia 大會上展示了 glecirasib (JAB-21822) 與 JAB-3312 聯(lián)合使用的臨床前研究結果，表明二者的組合在多個 KRAS G12C 抑制劑耐藥模型中協(xié)同抑制了腫瘤生長，這意味著該組合有望克服癌癥患者對 KRAS G12C 抑制劑的耐藥性.

       臨床研究：加科思開展了一項 I/IIa 期臨床研究 (NCT05288205) 來評估 glecirasib 與 JAB-3312 聯(lián)合用藥的效果 。截至 2023 年 4 月 7 日，該研究共招募了 60 例 KRAS p.G12C 突變的實體瘤患者，其中包括 50 例非小細胞肺癌（NSCLC）、9 例結直腸癌和 1 例胰腺癌患者。研究結果顯示，在未接受過 KRAS G12C 抑制劑治療的 NSCLC 患者中，客觀緩解率（ORR）為 50％（14/28），疾病控制率（DCR）為 100％；在接受過 KRAS G12C 抑制劑治療的 NSCLC 患者中，ORR 為 14.3％（1/7），DCR 為 57.1％。在所有劑量組中，治療相關的 3 級及以上不良事件發(fā)生率為 36.7％。該研究初步證實了 glecirasib 與 JAB-3312 聯(lián)合用藥的安全性和有效性，為后續(xù)的注冊臨床試驗奠定了基礎。

       艾力斯與加科思的這兩款藥物在中國已經(jīng)被納入優(yōu)先審評，意味著它們在治療相關疾病方面可能具有顯著優(yōu)勢或填補了一定的臨床需求空白。對于 KRAS G12C 抑制劑 glecirasib (JAB-21822) ，若能成功上市，將為攜帶 KRAS G12C 突變的癌癥患者，尤其是非小細胞肺癌等常見癌癥類型患者提供新的治療選擇，有望改善患者的預后和生活質量。而 SHP2 變構抑制劑 JAB-3312 也可能在聯(lián)合治療或針對特定癌癥信號通路異常的治療中發(fā)揮重要作用，與 glecirasib 形成互補或協(xié)同的治療策略，進一步拓展癌癥精準治療的手段和效果，值得醫(yī)藥行業(yè)及患者群體持續(xù)關注其后續(xù)審批結果和臨床應用情況。

       參考文獻

       1.《KRAS Mutations in Cancer: Past, Present, and Future》，發(fā)表于《Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine》

       2.信達生物官方網(wǎng)站新聞稿及相關臨床研究報告

       3.中生制藥與益方生物的官方公告

       4.艾力斯與加科思發(fā)布的合作協(xié)議公告