質(zhì)量源于設(shè)計 風(fēng)險源于認(rèn)知

       摘要：本文主要介紹血液制品生產(chǎn)車間注射用水點的典型特征，并結(jié)合藥典、GMP和生產(chǎn)工藝需求提出了具體的解決方案；重點介紹了低溫儲存與循環(huán)系統(tǒng)在血液制品車間的設(shè)計與實踐案例；最后，重點介紹了低溫儲存與循環(huán)系統(tǒng)在EHS方面的的卓越表現(xiàn)。

       關(guān)鍵詞：注射用水；低溫循環(huán)；制藥用水；血液制品；EHS

       血液制品（Blood products）是指由健康人血漿或經(jīng)特異免疫的人血漿經(jīng)分離、提純或由重組DNA技術(shù)制成的血漿蛋白組分和血液細(xì)胞有形成分的統(tǒng)稱。血液制品是寶貴的人源性生物類藥品，包括人血白蛋白、人免疫球蛋白、天然或重組的人凝血因子Ⅷ、紅細(xì)胞制劑等。在醫(yī)療急救（如創(chuàng)傷失血、燒傷等）、戰(zhàn)傷搶救以及某些特定疾?。ㄈ缪巡〉龋┑念A(yù)防和治療上有著不可替代的作用。

       制藥用水法規(guī)與規(guī)范

       藥典是一個國家記載藥品標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)格的法典，制定藥品標(biāo)準(zhǔn)對加強(qiáng)藥品質(zhì)量的監(jiān)督管理、保證質(zhì)量、保障用藥安全有效、維護(hù)人民健康起著十分重要的作用。藥品質(zhì)量的內(nèi)涵包括三方面：真?zhèn)?、純度、品質(zhì)優(yōu)良度，三者的集中表現(xiàn)是使用中的有效性和安全性。注射用水是血液制品中的重要組成原料，在中國、歐盟和美國藥典中均有收錄，表1是原料注射用水的質(zhì)量對照表。

       備注：（1）商業(yè)用途的原料注射用水。

       表1 注射用水的質(zhì)量對照表

       歐盟《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定：水處理設(shè)施及其分配系統(tǒng)的設(shè)計、安裝和維護(hù)應(yīng)能確保供水達(dá)到適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；水系統(tǒng)的運行不應(yīng)超越其設(shè)計能力；注射用水的生產(chǎn)、儲存和分配方式應(yīng)能防止微生物生長，例如，在70℃以上保溫循環(huán)。

       中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）》第三十四條規(guī)定：純化水、注射用水的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染，……，注射用水的儲存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》在《第五章 設(shè)備》的第九十九條規(guī)定，純化水、注射用水的制備、儲存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生，純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。

       與《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）》相比，中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》對制藥用水的要求更加接近歐盟GMP對制藥用水的要求，新版藥典采用更科學(xué)的方法來檢測水質(zhì)質(zhì)量，引入電導(dǎo)和TOC等國外流行的檢測指標(biāo)。同時，中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》采用"過程控制"分析理念（PAT技術(shù)），強(qiáng)調(diào)了防止微生物滋生的重要性，取消了"注射用水的儲存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放"的硬性規(guī)定，在注射用水水溫控制方面有了更加柔性的建議，為血液制品車間低溫注射用水系統(tǒng)EHS的實現(xiàn)提供了幫助。

       制藥用水決策流程圖

       制藥用水儲存與分配系統(tǒng)根據(jù)使用溫度的不同分為高溫循環(huán)、常溫循環(huán)和低溫循環(huán)三個不同的設(shè)計形式。設(shè)計方案的選擇不受法規(guī)約束，企業(yè)可結(jié)合用水點的溫度要求、消毒方式以及系統(tǒng)規(guī)模等因素選擇符合自身實際需求的設(shè)計方案。同時，企業(yè)還需考慮產(chǎn)品劑型、投資成本、用水效率、能耗、操作維護(hù)、運行風(fēng)險等其它因素。儲存與分配系統(tǒng)設(shè)計思路可歸納為八種形式，ISPE建議以分配系統(tǒng)決策樹的形式來合理選擇儲存與分配系統(tǒng)的設(shè)計方案（圖1）。

       圖1 分配系統(tǒng)決策樹

       常規(guī)設(shè)計思路的局限

       血液制品因具有產(chǎn)品不耐熱、生產(chǎn)環(huán)節(jié)易染菌等特征，在生產(chǎn)工藝上有著嚴(yán)格的質(zhì)量風(fēng)險控制，因工藝崗位的生產(chǎn)需求，血液制品車間配液中心有較多的低溫注射用水使用點，其使用溫度多處于2～8℃之間。傳統(tǒng)的低溫注射用水用點設(shè)計采用的是瞬時降溫法，圖2是兩種典型的瞬時降溫設(shè)計思路，整個注射用水系統(tǒng)采用高溫儲存、高溫循環(huán)方式，當(dāng)需要使用低溫注射用水時，用水點換熱器立即開啟工作。

       圖2 瞬時降溫設(shè)計原理圖

       目前，血液制品生產(chǎn)具有規(guī)?；?、現(xiàn)代化的發(fā)展趨勢，隨著新建血液制品生產(chǎn)車間血漿投產(chǎn)量的增加，工藝配料過程中所需的低溫注射用水（2～8℃）用量也會特別多，有些企業(yè)單批生產(chǎn)量就需要十幾噸、甚至幾十噸的低溫注射用水。如何在短時間內(nèi)為企業(yè)提供如此大量的低溫注射用水，是血液制品企業(yè)與設(shè)計工作者需要考慮的課題。

       低溫儲存、低溫循環(huán)系統(tǒng)

       ISPE建議，當(dāng)制藥用水系統(tǒng)采用高溫法制備、系統(tǒng)中存在多個溫度一致的常溫或低溫使用點、能耗是關(guān)鍵因素時，可采用常/低溫儲存、常/低溫循環(huán)系統(tǒng)（圖3），它具有系統(tǒng)投資費用低、運行與能耗低、連續(xù)動態(tài)運行等特點，在低溫儲存與湍流狀態(tài)下，能有效控制整個系統(tǒng)的微生物滋生風(fēng)險，其好處是在能耗有限的情況下可實現(xiàn)連續(xù)、大規(guī)模供水，是血液制品車間低溫注射用水的選擇。使用時，注射用水需采用兩級或三級熱交換器瞬時冷卻至4～5度后，方能進(jìn)入到低溫注射用水儲罐，整個分配管網(wǎng)也維持在4～5度的循環(huán)溫度，通過罐體夾套降溫或回路主管網(wǎng)上換熱器降溫的方式，實現(xiàn)系統(tǒng)的冷儲存、冷循環(huán)狀態(tài)。

       圖3 低溫儲存、低溫循環(huán)系統(tǒng)原理圖

       在血液制品車間中，低溫儲存、低溫循環(huán)注射用水主要應(yīng)用于平衡液與緩沖液等工藝配制崗位（圖4），系統(tǒng)定期進(jìn)行純蒸汽滅菌，有效解決了低溫用水與能耗之間的矛盾，且微生物控制效果非常明顯。

       圖4 低溫儲存、低溫循環(huán)的注射用水分配系統(tǒng)

       參考文獻(xiàn)

       1. 國家藥品食品監(jiān)督管理局，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂），2010

       2. 國家藥典委員會，中華人民共和國藥典2015年版，中國醫(yī)藥科技出版社，2015

       3. European Pharmacopoeia 9th，2016

       4. U.S. Pharmacopeia National Formulary 41，2017

       5. The American Society of Mechanical Engineers，ASME BPE 2014，2014

       6. ISPE，Volume 4：Water and Steam Systems (Second Edition)，2011

       7. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations fourty-sixth Report，Annex 2：WHO Good Manufacturing Practices：Water for Pharmaceutical Use，2012

       8. FDA，Guide to Inspections of High Purity Water Systems，1993

       9. 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心，中國醫(yī)藥科技出版社，GMP實施指南，2010

       10. 張功臣，化學(xué)工業(yè)出版社，制藥用水系統(tǒng)，2016

       【專家簡介】張功臣，制藥行業(yè)專家，主要從事制藥流體與生物工藝系統(tǒng)的研究與實踐，全國制藥工程設(shè)計競賽委員會專家，ISPE培訓(xùn)專家，國家藥監(jiān)局檢查員培訓(xùn)專家，國家標(biāo)準(zhǔn)《GB50913-2013 醫(yī)藥工藝用水系統(tǒng)設(shè)計規(guī)范》編委。

點擊下圖，即刻登記觀展！