【作者簡(jiǎn)介】張功臣，中國(guó)藥典制藥用水標(biāo)準(zhǔn)體系課題組成員

       對(duì)于全球制藥用水標(biāo)準(zhǔn)體系的發(fā)展而言，歐盟藥典注射用水專(zhuān)論<0169>的修訂是一次小小的革命。自2017年4月1日正式生效以來(lái)，歐盟開(kāi)始允許使用等同于蒸餾技術(shù)的方法來(lái)生產(chǎn)注射用水。與蒸餾技術(shù)生產(chǎn)注射用水相比較，膜分離技術(shù)在經(jīng)濟(jì)性和生態(tài)環(huán)保性能方面都更具優(yōu)勢(shì)，也更加高效，這是因?yàn)檫^(guò)程中省去了生產(chǎn)工業(yè)蒸汽所需的許多設(shè)備，節(jié)約了大量的能源，注射用水的原水綜合利用率高達(dá)85%，因此生產(chǎn)成本更低。歐洲藥典制藥用水的主要發(fā)展歷程如下：

       •1998-2000年，歐洲藥典刪除了大部分化學(xué)測(cè)試項(xiàng)，收錄制藥用水的電導(dǎo)率測(cè)定法，注射用水要求采用總有機(jī)碳測(cè)定法；

       •2002年，美國(guó)藥典、歐洲藥典與日本藥典同意開(kāi)始對(duì)制藥用水的部分內(nèi)容進(jìn)行協(xié)調(diào)統(tǒng)一，歐洲藥典收錄了高純水；

       •2004年7月1日，歐洲藥典修訂了電導(dǎo)率限度，收錄透析用水；

       •2017年4月1日，歐洲藥典允許非蒸餾法制備注射用水；

       •2019年，歐洲藥典EP9.7刪除了高純水，新增了用于草藥提取的提取用水。

       （一）歐洲藥典

       藥典是一個(gè)國(guó)家/地區(qū)記載藥品標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)格的官方法典，一般由國(guó)家/地區(qū)的藥品監(jiān)督管理局主持編纂、頒布實(shí)施，國(guó)際性藥典則由公認(rèn)的國(guó)際組織或有關(guān)國(guó)家協(xié)商編訂?！稓W洲藥典》（European Pharmacopoeia，EP）為歐洲藥品質(zhì)量檢測(cè)的唯一指導(dǎo)文獻(xiàn)，所有藥品和藥用底物的生產(chǎn)廠(chǎng)家在歐洲范圍內(nèi)推銷(xiāo)和使用的過(guò)程中，必須遵循《歐洲藥典》的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?！稓W洲藥典》由歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）負(fù)責(zé)出版和發(fā)行，歐洲藥典委員會(huì)在1964年成立，并于1977年出版了第一版《歐洲藥典》。2019年7月，第十版《歐洲藥典》出版（EP10），EP10為最新版的制藥用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（表1），于2020年1月生效。

       表1 最新版歐洲藥典的制藥用水

       備注：（1） 歐洲藥典規(guī)定：散裝純化水的電導(dǎo)率不符合散裝注射用水（0619）規(guī)定時(shí)，則根據(jù)5.20章節(jié)進(jìn)行元素雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。（2） 純化水TOC檢測(cè)法和易氧化物檢測(cè)法兩項(xiàng)可選做一項(xiàng)。

       （二）歐盟GMP及配套指南

       EMA是European Medicines Agency的縮寫(xiě)，位于英國(guó)倫敦的歐盟藥品管理機(jī)構(gòu)。EMA對(duì)通過(guò)生物技術(shù)和其他高技術(shù)生產(chǎn)的藥品進(jìn)行集中評(píng)審，EEA也受理艾滋病、癌癥、糖尿病或神經(jīng)退化等疾病藥 品和罕見(jiàn)病藥的直接申報(bào)注冊(cè)，其他各類(lèi)新藥的申請(qǐng)者在向某一國(guó)家申報(bào)注冊(cè)批準(zhǔn)后可以向EMA申請(qǐng)歐盟總體上市許可或推薦。EMA還向新藥開(kāi)發(fā)單位提供 技術(shù)和方案指導(dǎo)，出版關(guān)于質(zhì)量、安全和療效檢測(cè)的指南文件。EMA與歐洲藥典（EDQM）、世界衛(wèi)生組織（WHO）、國(guó)際藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)組織 （ICH）一起執(zhí)行與實(shí)施共同的GMP標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

       2014年8月13日，歐盟（EU）在其官方網(wǎng)站上發(fā)布了新修訂的歐盟藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（EU GMP）第一部分"藥品基本要求"中的第三章"廠(chǎng)房與設(shè)備"、第五章"生產(chǎn)"和第八章"投訴、質(zhì)量缺陷與產(chǎn)品召回"。這三章已于2015年3月1日實(shí)施。其中，"廠(chǎng)房與設(shè)備"、"生產(chǎn)"兩章均對(duì)制藥設(shè)施及藥品生產(chǎn)過(guò)程中的交叉污染提出了更加嚴(yán)格的要求。歐盟藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（EU GMP）第一部分"藥品基本要求"在第三章"廠(chǎng)房與設(shè)備"的第3.43條規(guī)定：應(yīng)根據(jù)書(shū)面程序?qū)φ麴s水、去離子水和其他類(lèi)型水的輸送管道進(jìn)行消毒，書(shū)面規(guī)程應(yīng)描述微生物污染的超標(biāo)限度和應(yīng)采取的措施。

       2014年9月1日正式實(shí)施的歐盟藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（EU GMP）第二部分"原料藥"在第四章"廠(chǎng)房與設(shè)備"的4.3章節(jié)規(guī)定：原料藥生產(chǎn)中使用的水應(yīng)當(dāng)證明適用于其預(yù)期的用途；除非另有說(shuō)明，工藝用水最低限度應(yīng)符合世界衛(wèi)生組織（WHO）飲用水質(zhì)量指南；如果飲用水不足以確保原料的質(zhì)量，并要求更為嚴(yán)格的化學(xué)純度和/或微生物限度標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)指定合適的物理/化學(xué)屬性、微生物總數(shù)、不良微生物和/或內(nèi)毒素的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)；如果工藝用水由生產(chǎn)商處理以達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量，則應(yīng)對(duì)處理過(guò)程進(jìn)行驗(yàn)證和監(jiān)測(cè)，并規(guī)定適當(dāng)?shù)男袆?dòng)限制；當(dāng)非無(wú)菌原料藥生產(chǎn)商計(jì)劃或聲稱(chēng)其適合用于進(jìn)一步加工生產(chǎn)無(wú)菌藥品（藥用的）時(shí)，最終分離和純化工序中使用的水應(yīng)當(dāng)進(jìn)行微生物總數(shù)、不良微生物和內(nèi)毒素的監(jiān)測(cè)與控制。

       2020年2月20日，歐盟委員會(huì)健康與食品安全局發(fā)布了歐盟GMP附錄一《無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)》進(jìn)一步草案。新修訂文件向相關(guān)組織和利益相關(guān)者征求意見(jiàn)，為期3個(gè)月?！禘U GMP附錄1：無(wú)菌藥品生產(chǎn)》于1971年首次發(fā)布，新文件已將名字《無(wú)菌藥品生產(chǎn)》改為《無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)》，文件適用的產(chǎn)品范圍已大大擴(kuò)展。2020年的《EU GMP附錄1：無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)》最新征求意見(jiàn)稿關(guān)于制藥用水的主要關(guān)注內(nèi)容包括：

       (1) 不再?gòu)?qiáng)調(diào)注射用水由純化水制備，而是滿(mǎn)足經(jīng)過(guò)確認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)（符合官方標(biāo)準(zhǔn)的飲用水或純化水），修改是因?yàn)榈谝惠喎答佉庖?jiàn)認(rèn)為強(qiáng)調(diào)由純化水制備與全世界許多藥典的要求不符；

       (2) 注射用水的生產(chǎn)應(yīng)使用符合驗(yàn)證過(guò)程中規(guī)定的規(guī)范，并以使微生物滋生風(fēng)險(xiǎn)最小化的方式（例如，通過(guò)在70°C以上的溫度持續(xù)循環(huán)）來(lái)存儲(chǔ)和分配。 如果注射用水是通過(guò)蒸餾以外的方法生產(chǎn)時(shí)，則應(yīng)考慮將諸如納濾、超濾以及電去離子（EDI）的其他技術(shù)與反滲透（RO）膜結(jié)合使用；

       (3) 注射用水系統(tǒng)應(yīng)包括連續(xù)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，如總有機(jī)碳（TOC）和電導(dǎo)率（除非另有理由），因?yàn)檫@些系統(tǒng)可能比離散采樣更好地顯示整體系統(tǒng)性能。傳感器位置應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)和鑒定結(jié)果。

       (4) 用作直接滅菌劑的蒸汽應(yīng)具有適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量，不應(yīng)含有可能導(dǎo)致產(chǎn)品或設(shè)備污染的添加劑。對(duì)于提供用于對(duì)物料或產(chǎn)品接觸表面進(jìn)行直接滅菌的純蒸汽的純蒸汽發(fā)生器（例如，多孔的硬質(zhì)高壓滅菌器），蒸汽冷凝物應(yīng)符合相關(guān)《藥典》 注射用水的最新標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)制定適當(dāng)?shù)牟蓸訒r(shí)間表，以確保定期獲取有代 表性的純蒸汽樣品進(jìn)行分析。用于滅菌的純蒸汽質(zhì)量的其他方面應(yīng)定期根據(jù)已驗(yàn)證的參數(shù)進(jìn)行評(píng)估。這些參數(shù)應(yīng)包括以下內(nèi)容：不凝性氣體，干度值（干度分?jǐn)?shù)）和過(guò)熱度。

       2020年7月20日，歐洲藥品管理局發(fā)布了新版《制藥用水質(zhì)量指南》并于2021年2月1日已正式生效，該指南將取代歐洲藥品管理局對(duì)制藥用水質(zhì)量使用了近二十年歷史的"制藥用水質(zhì)量指南說(shuō)明"（CPMP/QWP/158/01 EMEA/CVMP/115/01）和 CPMP《注射**生產(chǎn)用水質(zhì)量立場(chǎng)聲明》（EMEA/CPMP/BWP/1571/02 rev.1）。該指南修改和解讀如下：

       (1) 更新當(dāng)前對(duì)生產(chǎn)用于人類(lèi)和獸用的活性物質(zhì)和藥品的最低可接受水質(zhì)的期望；

       (2) 反映歐洲藥典的變化，包括修訂的《注射用水》專(zhuān)論，允許使用除蒸餾以外的方法來(lái)生產(chǎn)可注射質(zhì)量的水，并進(jìn)行了大量細(xì)微的更改；

       (3) 在該指南中，為三種等級(jí)的水設(shè)定了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：注射用水<0169>，純化水<0008>和提取用水<0765>。需要注意的是，高純水已經(jīng)從歐洲藥典刪除，新增了用于草藥提取的提取用水。歐洲藥品管理局還指出，飲用水雖然沒(méi)有被藥典專(zhuān)論所涵蓋，但它"是生產(chǎn)藥典級(jí)水的規(guī)定來(lái)源水"；

       (4) 指南本身就用于不同用途和應(yīng)用的水的最低可接受質(zhì)量提出了建議，包括生產(chǎn)無(wú)菌藥品和非無(wú)菌藥品，活性物質(zhì)以及用于清洗和沖洗設(shè)備以及藥品容器/蓋的水；

       (5) 該指南適用于人和獸用活性物質(zhì)的生產(chǎn)，以及先進(jìn)治療藥物（ATMP），對(duì)于新的上市許可申請(qǐng)和現(xiàn)有許可的變更，應(yīng)符合該指南。"在相關(guān)的情況下，本指南的原則也可適用于研究性醫(yī)藥產(chǎn)品"。       

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