質(zhì)量源于設(shè)計(jì) 風(fēng)險源于認(rèn)知
胰島素是一種蛋白質(zhì)激素，由胰臟內(nèi)的胰島β細(xì)胞分泌。胰島素參與調(diào)節(jié)糖代謝，控制血糖平衡，可用于治療糖尿病。
1921年胰島素被加拿大人F.G.班廷和C.H.貝斯特第一次發(fā)現(xiàn)。1922年開始，胰島素被用于臨床，使過去不治的糖尿病及其并發(fā)癥患者得以挽救。胰島素早期是從豬和牛的胰 腺中提取，與人胰島素相比，豬胰島素有1個氨基酸不同，牛胰島素有3個氨基酸不同，半合成人胰島素是將豬胰島素中第30位丙氨酸置換成與人胰島素相同的蘇氨酸。
現(xiàn)在臨床常用的胰島素是采用生物工程技術(shù)制備的高純度生物合成人胰島素，重組DNA技術(shù)有AB鏈合成法和逆轉(zhuǎn)錄法。1965年9月17日，世界上第一個人工合成的胰島素--牛胰島素在中國誕生，參與該科研項(xiàng)目的科學(xué)家包括鄒承魯與王應(yīng)睞等知名院士。AB鏈合成法是將人工合成的人胰島素A鏈和B鏈基因分別與半乳糖苷酶基因連接，形成融合基因，分別在大腸桿菌中表達(dá)A鏈和B鏈，再通過化學(xué)方法連接起來，該方法由于缺點(diǎn)較多，目前已很少采用。
20世紀(jì)80年代，丹麥知名制藥企業(yè)諾和諾德公司率先實(shí)現(xiàn)了通過重組DNA 的方法進(jìn)行人胰島素的工業(yè)化生產(chǎn)，其制造出大量高純度的合成人胰島素，從此，動物胰島素時代由此結(jié)束。逆轉(zhuǎn)錄法是將制備的含胰島素DNA的質(zhì)粒植入大腸桿菌或酵母菌中表達(dá)胰島素原，經(jīng)酶切得到活性胰島素。逆轉(zhuǎn)錄法采用大腸桿菌表達(dá)量較高，但后續(xù)純化較難；采用酵母菌表達(dá)量較低，但后續(xù)純化較方便。采用逆轉(zhuǎn)錄法制備胰島素時，生產(chǎn)工藝分為種子擴(kuò)增、發(fā)酵培養(yǎng)、分離、純化與凍干等。
2001年12月26日諾和諾德對外宣布，首個可進(jìn)行胰島素泵治療的胰島素類似物門冬胰島素通過美國FDA審批。2005年4月，首個預(yù)混胰島素類似物制劑諾和銳30（含30%可溶性門冬胰島素，70%精蛋白門冬胰島素）在中國上市。2010年2月26日，長效胰島素類似物地特胰島素獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，獲準(zhǔn)在中國上市。
圖1是胰島素制劑的生產(chǎn)工藝流程圖制劑流程。首先，原輔料在稱量間按照配方進(jìn)行稱量后到配制間配液，經(jīng)預(yù)過濾器和除菌過濾器過濾后去灌裝。用于注射筆和玻璃珠硅化的硅化液在全排風(fēng)的生物安全柜內(nèi)進(jìn)行配制稀釋，稀釋好的硅化乳液使用玻璃容器盛裝，轉(zhuǎn)運(yùn)到注射筆和玻璃珠清洗區(qū)。清洗后的注射筆密封片和清洗硅化后的玻璃珠使用各自專用的容器進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，同免洗膠塞一樣均經(jīng)過滅菌后去灌裝間待用。灌裝線由清洗機(jī)、隧道烘箱和灌裝機(jī)組成，灌裝機(jī)通常采用RABS或隔離器Isolator進(jìn)行無菌保證。注射筆在清洗機(jī)內(nèi)進(jìn)行內(nèi)外壁的清洗并硅化，然后由傳送帶輸送到隧道烘箱進(jìn)行干熱滅菌并除熱原。灌裝機(jī)由配件裝配站，灌注排組成，分別進(jìn)行塞膠塞、注入玻璃珠(混懸液使用，溶液無需玻璃珠)，灌裝藥液，密封等工序。灌裝后的注射筆經(jīng)全自動燈檢或半自動燈檢或手動燈檢后剔除不合格品，進(jìn)入冷庫存放，經(jīng)檢驗(yàn)合格后包裝入成品庫。
圖1 胰島素制劑的工藝方框流程圖
綜上所述，胰島素應(yīng)用于臨床九十多年共經(jīng)歷了三代里程碑式的進(jìn)步，基因重組技術(shù)的發(fā)展使胰島素制劑從第一代胰島素（動物胰島素）到第二代胰島素（人胰島素），再到第三代胰島素（胰島素類似物）。這一變化過程顯示人們追求生理性降糖，并不斷研發(fā)更好模擬正常人體生理降糖模式的胰島素用于糖尿病。目前臨床應(yīng)用最廣泛的是第二代胰島素（人胰島素）與第三代胰島素（胰島素類似物）。
參考文獻(xiàn)：
1. 國家藥品食品監(jiān)督管理局，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂），2010
2. The American Society of Mechanical Engineers，ASME BPE 2014，2014
3. ISPE，Volume 4：Water and Steam Systems (Second Edition)，2011
4. ISPE，Volume 5: Commissioning and Qualification，2001
5. ISPE，Commissioning and Qualification of Pharmaceutical Water and Steam Systems (Second Edition)，2014
6. Dale A. Seiberling，Clean-in-Place for Biopharmaceutical Processes，2007
7. 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心，中國醫(yī)藥科技出版社，GMP實(shí)施指南，2010
8. 張功臣，化學(xué)工業(yè)出版社，制藥用水系統(tǒng)，2016
【專家簡介】張功臣，制藥行業(yè)專家，主要從事制藥流體與生物工藝系統(tǒng)的研究與實(shí)踐，全國制藥工程設(shè)計(jì)競賽委員會專家，ISPE培訓(xùn)專家，國家藥監(jiān)局檢查員培訓(xùn)專家，國家標(biāo)準(zhǔn)《GB50913-2013 醫(yī)藥工藝用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)規(guī)范》編委。
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