質(zhì)量源于設計 風險源于認知
制藥配液工藝技術是指在科學指導下，通過生產(chǎn)實踐和經(jīng)驗得到并在生產(chǎn)過程中廣泛應用的涵蓋配液工程設計、配液裝備、配液工藝、配液規(guī)范（包括配液生產(chǎn)規(guī)范和質(zhì)量規(guī)范）和管理等各方面的系統(tǒng)知識。
制藥配液工藝技術主要包含制劑工程技術和制劑工藝技術兩方面綜合技術知識。制劑工程技術是集工程設計、制藥裝備知識、生產(chǎn)工藝知識和生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范知識等為一體的綜合應用技術；制劑工藝技術是集制劑配方開發(fā)、生產(chǎn)工藝開發(fā)和質(zhì)量規(guī)范開發(fā)等知識為一體的綜合應用技術。藥品自身的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量規(guī)范是基礎和橋梁，將兩種技術應用有機連接在一起。
盡管各種無菌制劑的給藥途徑、分散系統(tǒng)、物理形態(tài)、質(zhì)量標準具有多樣性，但生產(chǎn)中所需使用的配液技術和制備方法具有相似性或相同性，制劑生產(chǎn)中常見的配液工藝技術包括的單元操作為溶解技術、混合技術、分散與凝聚技術、乳化技術、過濾技術、隔離技術、滅菌/除熱原技術與抗氧化技術。納米粒制備技術、脂質(zhì)體制備技術與微球制備技術因其工藝特征的特殊性，較少被行業(yè)普及認知。本文將對上述三種特殊工藝技術進行簡單闡述。
一、納米粒制備技術
納米粒制備技術是控制粒子的大小和獲得較窄且均勻的粒度分布的技術（圖1）。納米粒制備的關鍵是控制粒子的大小和獲得較窄且均勻的粒度分布，減少或消除粒子團聚現(xiàn)象，保證用藥有效、安全和穩(wěn)定。目前發(fā)展的納米粒制備技術可分為三類，即機械粉碎法、物理分散法和化學合成法。除傳統(tǒng)的一些機械粉碎設備的改進，如振動磨、氣流粉碎機、超聲噴霧器等外，也開發(fā)了一些新的機械粉碎技術，如超臨界流體技術、超臨界流體/液膜超聲技術、高壓均質(zhì)法/氣穴爆破技術等先進技術及相關設備。
圖1 納米粒示意圖
不同的制備技術和工藝適合于不同種類納米粒的制備。例如，熔融分散法主要用于固體脂質(zhì)納米粒（SLN）的制備；溶劑蒸發(fā)法、乳化/溶劑擴散法等物理方法可用于納米混懸液或假膠乳的制備；而利用聚乳酸（PLA）、聚丙交酯－乙交酯、聚氨基酸、殼聚糖等作為疏水鏈段，利用聚乙二醇（PEG）、聚氧乙烯（PEO）－聚氧丙烯等作為親水鏈段，合成具有表面活性的嵌段共聚物或接枝共聚物，在水中溶解并形成納米膠束；將含有殼聚糖－PEG嵌段共聚物的水溶液與聚陰離子化合物－三聚磷酸鈉的水溶液混合，由于相反電荷的結(jié)合而凝聚成納米粒等。
二、脂質(zhì)體制備技術
脂質(zhì)體 (liposome)系指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊體（圖2）。脂質(zhì)體是一種人工膜，在水中磷脂分子親水頭部插入水中，脂質(zhì)體疏水尾部伸向空氣，攪動后形成雙層脂分子的球形脂質(zhì)體，直徑25~1000nm不等。脂質(zhì)體可用于藥物載體，利用脂質(zhì)體可以和細胞膜融合的特點，將藥物送入細胞內(nèi)部。
圖2 脂質(zhì)體示意圖
當前脂質(zhì)體制備方法包括但不限于：
（1）注入法 將磷脂與膽固醇等類脂質(zhì)及脂溶性藥物溶于有機溶劑中（一般多采用乙 醚、乙醇），然后將此藥液經(jīng)注射器緩緩注入已加熱至50 ℃的磷酸鹽緩沖溶液中，并不斷磁力攪拌至乙 醚（乙醇）除盡為止，即制得大多孔脂質(zhì)體，其粒徑較大，再將脂質(zhì)體混懸液經(jīng)過高壓均質(zhì)機兩次，所得的成品多為單室脂質(zhì)體，粒徑在200 nm以下。
（2）逆向蒸發(fā)法 將磷脂等膜材溶于有機溶劑如氯仿、乙 醚等，加入待包封藥物的水溶液進行短時超聲，直至形成穩(wěn)定的W/O 型乳劑。減壓蒸發(fā)除去有機溶劑，達到膠態(tài)后，滴加緩沖液，旋轉(zhuǎn)幫助器壁上的凝膠脫落，然后在減壓下繼續(xù)蒸發(fā)，制得水性混懸液，通過凝膠色譜法或超速離心法，除去未包封的藥物，即得到大單層脂質(zhì)體。此法適合于包裹水溶性藥物、大分子生物活性物質(zhì)，如各種抗生素、胰島素、免疫球蛋白、堿性磷脂酶及核酸等。
（3）薄膜超聲分散法 將磷脂與膽固醇等類脂質(zhì)及脂溶性藥物溶于氯仿（或其他有機溶劑）中，然后將該氯仿液置于玻璃瓶中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，使玻璃瓶的內(nèi)壁上形成一層薄膜，最后將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩沖液中，加入玻璃瓶中不斷攪拌，再經(jīng)超聲處理，即得到脂質(zhì)體產(chǎn)品。
（4）凍融法 先制備未包封藥物的小單室脂質(zhì)體，在凍干前將待包封的藥物加入，在快速冷凍過程中，由于冰晶的形成，使形成的脂質(zhì)體膜破裂，形成冰晶的片層與破碎的膜同時存在，此狀態(tài)不穩(wěn)定，在緩慢融化過程中，暴露出的脂膜互相融合重新形成脂質(zhì)體。
（5）微乳法 微乳法制備脂質(zhì)體包封率比較高，粒徑較大，其制備步驟如下：首先用有機溶劑溶解磷脂和膽固醇后加入待包封的藥物溶液，乳化得W/O乳液，再加入大量的水中混合，乳化得W/O/W 乳液，最后在一定溫度下除去有機溶劑可得脂質(zhì)體。在制備過程中，第2步乳化過程以及去除有機溶劑過程的溫度、攪拌時間及頻率均對脂質(zhì)體的粒徑有影響。
三、微球制備技術
微球系指將藥物溶解或分散在成球材料中制成的骨架型微小球狀實體（圖3），其粒徑通常在1～250μm。藥物制成微球以后，可以緩釋或控釋藥物，使藥物濃集于靶區(qū)，除藥物外可將活細胞或生物活性物質(zhì)包裹，還可對微球進行修飾以后制成主動靶向制劑。
圖3 微球示意圖
制備微球的方法主要分為乳液-固化法，單凝聚法，復凝聚法、噴霧干燥法等。乳液-固化法是制備生物降解性高分子、天然高分子微球最常用的方法, 而這些微球在藥物控釋、生物分離等應用領域有著廣泛的應用。一般的制備方法是先用各種乳化方法制備成W/O型、O/W 型、W/O/W 型、O/W/O型乳液, 然后用除去溶劑的方法使分散相固化而得到微球；單凝聚法是在高分子囊材溶液中加入凝聚劑以降低高分子溶解度凝聚成囊的方法；復凝聚法是利用兩種帶有相反電荷的高分子材料以離子間相互作用交聯(lián)形成復合微球或微囊, 因體系接近等電點而使溶解度降低, 自溶液中析出, 共沉淀成微球或微囊；噴霧干燥法是將包埋的藥物分散在聚合物溶液中, 再用噴霧法將此混合物噴入惰性氣流中, 使液滴中的溶劑迅速蒸發(fā), 將藥物包埋于聚合物材料中。
專家簡介：張功臣，制藥行業(yè)專家，主要從事制藥用水系統(tǒng)、無菌與生物工藝系統(tǒng)的研究與實踐。全國大學生制藥工程設計競賽委員會專家，國際制藥工程協(xié)會（ISPE）水與蒸汽系統(tǒng)課題培訓專家，國家藥品監(jiān)督管理局檢查員培訓專家，中國藥典通則0261制藥用水課題組專家，國家標準《GB50913-2013 醫(yī)藥工藝用水系統(tǒng)設計規(guī)范》編委。
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