質(zhì)量源于設(shè)計(jì) 風(fēng)險(xiǎn)源于認(rèn)知
在藥品生產(chǎn)過程中中，制藥配料工藝系統(tǒng)、在線清洗系統(tǒng)與在線消毒/滅菌系統(tǒng)是整個(gè)藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)中的核心組成部分。單元操作是系統(tǒng)組成的要素，在制藥生產(chǎn)工藝中，核心的單元操作主要有投料、攪拌、混合、加熱、冷卻、輸送、離心、萃取、結(jié)晶、過濾、灌裝等。制藥配液系統(tǒng)中的攪拌技術(shù)分為不銹鋼攪拌技術(shù)與一次性攪拌技術(shù)兩大類。
不銹鋼攪拌系統(tǒng)廣泛應(yīng)用金屬合金類材料，在制藥領(lǐng)域被用于混勻同質(zhì)化液體和固體。大致可以分為液/液混合與固/液混合兩種常規(guī)應(yīng)用。隨著時(shí)間推移，不銹鋼配液系統(tǒng)在制藥工藝中的運(yùn)用越來越廣泛，也越來也自動(dòng)化，從早期的手工配料、半自動(dòng)配料到現(xiàn)在的智能化配制，操作體積從原來的幾升到幾十升，現(xiàn)在可高達(dá)幾萬升甚至更高；使用范圍覆蓋化學(xué)藥、中藥及生物制品等。
一次性攪拌技術(shù)在制藥領(lǐng)域被用于混勻同質(zhì)化液體和固體。大致可以分為液/液混合，固/液混合和固/固混合三種應(yīng)用。隨著時(shí)間推移，一次性使用的混合系統(tǒng)在無菌制藥下游工藝中的運(yùn)用越來越廣泛：操作體積從原來的幾十升到幾百升，現(xiàn)在可高達(dá)幾千升；使用范圍覆蓋化藥，蛋白藥物到**；運(yùn)用到的工藝點(diǎn)也從原來的無菌制劑向前推進(jìn)到中間體儲(chǔ)存調(diào)節(jié)，下游病毒滅活等的關(guān)鍵步驟。因?yàn)樵谶\(yùn)用點(diǎn)上更趨向接近于產(chǎn)品的最終劑型，或關(guān)鍵工藝點(diǎn)，所以對(duì)一次性攪拌袋的完整性，顆粒釋放，溶出析出物更為敏感。
根據(jù)一次性攪拌系統(tǒng)的攪拌模式，至少可以分為5大類：
（1）搖擺式攪拌：波浪式攪拌系統(tǒng)由一次性枕型袋和搖擺平臺(tái)組成。一次性枕型袋充入液體后放置于搖擺平臺(tái)上，液體通過搖擺平臺(tái)的有規(guī)律搖擺形成前后或軌道運(yùn)動(dòng)，在液體表面形成波浪從而達(dá)到混合效果。搖擺的角度和頻率決定了產(chǎn)生波浪的大小和速度。攪拌混合的效果取決于搖擺的強(qiáng)度和混合的時(shí)間。該類攪拌一般適用于液/液混合的模式。
（2）機(jī)械軸攪拌：機(jī)械軸攪拌又分為上攪拌和底攪拌兩種模式。它們都是通過電機(jī)驅(qū)動(dòng)機(jī)械軸轉(zhuǎn)動(dòng)或擺動(dòng)，從而使用槳葉或攪拌棒在3D形狀的一次性攪拌袋內(nèi)對(duì)液/液或固/液進(jìn)行攪拌混勻。該3D的攪拌袋需要一定固定形狀的容器做支撐（一般為圓筒型或立方體型），以保證攪拌袋的形狀和對(duì)抗袋子內(nèi)部的水壓。常規(guī)的機(jī)械軸上攪拌是在3D攪拌袋的頂部安裝一次性的攪拌槳或攪拌棒，或者使用可重復(fù)使用的攪拌槳/棒，但是將它們置于一個(gè)硅膠內(nèi)管封閉的套筒內(nèi)使它們不與料液發(fā)生接觸。機(jī)械軸底攪拌的攪拌槳置于一次性攪拌袋的底部，相對(duì)于上攪拌模式，底攪拌系統(tǒng)受處理液體液面高度的限制較小，但是對(duì)機(jī)械軸封閉要求比較高。攪拌效果主要取決于槳葉的形狀，尺寸，轉(zhuǎn)速等綜合參數(shù)，由于是電機(jī)驅(qū)動(dòng)，所以一般情況輸出功率越大，攪拌效果越好?？蛇\(yùn)用于粘稠難攪拌的料液混勻。
（3）磁力攪拌：磁力攪拌系統(tǒng)是一次性攪拌系統(tǒng)最常用的模式。通過電磁力驅(qū)動(dòng)在3D攪拌袋底部的攪拌槳葉轉(zhuǎn)動(dòng)，從而達(dá)到液/液或固/液的混勻效果。磁力攪拌系統(tǒng)的一次性攪拌槳內(nèi)置于攪拌袋內(nèi)，可分為磁軸承攪拌系統(tǒng)和磁懸浮攪拌系統(tǒng)這兩大類。磁軸承攪拌系統(tǒng)的攪拌槳葉和攪拌袋底部由惰性軸承相連接，槳葉轉(zhuǎn)動(dòng)起來不與袋子內(nèi)部膜材發(fā)生接觸。而磁懸浮系統(tǒng)采用的是超導(dǎo)驅(qū)動(dòng)，一旦形成穩(wěn)定磁場(chǎng)后，攪拌槳懸浮并旋轉(zhuǎn)進(jìn)行攪拌混勻。磁懸浮攪拌槳在袋內(nèi)無軸承和封條，因此無懸浮葉槳和袋子膜材質(zhì)或軸承之間的摩擦，被公認(rèn)為超凈的攪拌系統(tǒng)。主要被運(yùn)用在制劑灌裝的關(guān)鍵工藝點(diǎn)環(huán)節(jié)。與機(jī)械軸攪拌一樣，3D磁力攪拌袋需要固定形狀的容器做支撐。一般支撐容器為圓筒型或立方體型。從混合效率來看，立方體的支撐容器能帶來更好的混合效率，因?yàn)榱⒎襟w支撐容器的四壁形成天然的擋板，有助于打破層流擴(kuò)大攪拌范圍。如果配液系統(tǒng)采用圓筒型的支撐容器，大體積的混合建議使用偏心模式，即攪拌槳在攪拌袋底部的偏心位置。
（4）循環(huán)式攪拌：循環(huán)式攪拌分為外循環(huán)攪拌和內(nèi)循環(huán)攪拌兩類（圖1）。外循環(huán)是將一次性袋子內(nèi)的料液通過蠕動(dòng)泵抽出來通過外部管路再次循環(huán)進(jìn)袋子內(nèi)，經(jīng)過多次再循環(huán)從到達(dá)到混勻的效果。一般只適用于液/液混合的模式。而內(nèi)循環(huán)是在袋子底部中集成一個(gè)磁力驅(qū)動(dòng)渦輪，渦輪像離心泵一樣運(yùn)轉(zhuǎn)，槳袋子內(nèi)部的液體垂直抽下來再通過特別設(shè)計(jì)的出口易水平方向沿著底部排出，沖向袋子的低角從而轉(zhuǎn)向沖擊到袋體的頂部完整一個(gè)完整的內(nèi)部循環(huán)。袋子內(nèi)部將持續(xù)保持著這樣的3D內(nèi)部循環(huán)直到料液混合均勻。
圖1 循環(huán)式攪拌
（5）震動(dòng)混合攪拌：震動(dòng)混合器一般是由有3D支撐的一次性袋子和一個(gè)集成在袋子內(nèi)部的軸承及表面具有多個(gè)錐形穿孔的碟片式槳葉構(gòu)成（圖2）。震動(dòng)通過軸承傳輸?shù)降綐~錐形孔而產(chǎn)生伯努利效應(yīng),這種振動(dòng)導(dǎo)致液體通過錐孔向上或向下出從而達(dá)到混合的效果。該攪拌模式只適用于低粘稠度的液/液混合。
圖2 震動(dòng)混合攪拌
篩選一次性配液系統(tǒng)需要從工藝的需求來考慮，包括表1列出的因素：
表1篩選一次性配液系統(tǒng)的工藝需求因素
專家簡(jiǎn)介：張功臣，制藥行業(yè)專家，主要從事制藥用水系統(tǒng)、無菌與生物工藝系統(tǒng)的研究與實(shí)踐。全國(guó)大學(xué)生制藥工程設(shè)計(jì)競(jìng)賽委員會(huì)專家，國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)（ISPE）水與蒸汽系統(tǒng)課題培訓(xùn)專家，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局檢查員培訓(xùn)專家，中國(guó)藥典通則0261制藥用水課題組專家，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《GB50913-2013 醫(yī)藥工藝用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)規(guī)范》編委。
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