質(zhì)量風(fēng)險管理（Quality Risk Management, QRM）是一種事先的、有組織的活動，要求企業(yè)基于各種歷史數(shù)據(jù)、理論分析及風(fēng)險涉眾，對所有風(fēng)險相關(guān)過程進(jìn)行分析和評估，識別潛在風(fēng)險；進(jìn)行風(fēng)險分級，通過風(fēng)險評估的結(jié)果來決定所需采用的控制方法，從而達(dá)到質(zhì)量風(fēng)險管理的目的。
質(zhì)量風(fēng)險管理已成為藥品生產(chǎn)企業(yè)良好運營及發(fā)展的重要工具，在制藥配液系統(tǒng)中起著非常關(guān)鍵的作用。開展質(zhì)量風(fēng)險管理工作的主要益處包括以下方面：
• 認(rèn)識風(fēng)險及其對目標(biāo)的潛在影響；
• 為決策者提供信息；
• 明確造成風(fēng)險的主要因素，揭示系統(tǒng)和組織的薄弱環(huán)節(jié)；
• 明確需要優(yōu)先處理的風(fēng)險事件；
• 進(jìn)行事故預(yù)防；
• 選擇風(fēng)險應(yīng)對策略；
• 滿足法規(guī)監(jiān)管要求。
質(zhì)量風(fēng)險管理是制藥質(zhì)量體系（Pharmaceutical Quality System, PQS）中兩個"助推器"之一，也是制藥配液技術(shù)應(yīng)用過程中的關(guān)鍵內(nèi)容。應(yīng)采用合適的風(fēng)險管理工具和方法來識別、確定和控制制藥配液系統(tǒng)整個生命周期各活動的風(fēng)險，包括系統(tǒng)的設(shè)計、建造、安裝、確認(rèn)及運行等。
一、風(fēng)險管理工具
沒有統(tǒng)一的一個或一套工具適用于各種質(zhì)量風(fēng)險管理過程。ICH Q9《質(zhì)量風(fēng)險管理》推薦的風(fēng)險管理工具中最常使用的是失效模式影響分析（Failure mode and effects analysis，F(xiàn)MEA）。其將確定某個產(chǎn)品或工藝的潛在故障模式，評定這些故障模式所帶來的風(fēng)險，根據(jù)影響的重要程度予以分類并且制定和實施各種改進(jìn)和補償措施，從而提高產(chǎn)品或工藝的質(zhì)量或者可靠性。
FMEA可能應(yīng)用的領(lǐng)域包括優(yōu)先考慮的風(fēng)險、監(jiān)控風(fēng)險控制活動的效力、設(shè)備和設(shè)施、為了識別高風(fēng)險步驟和關(guān)鍵參數(shù)分析一個生產(chǎn)工藝。FMEA實施過程包括成立評估小組、將大的復(fù)雜的工藝分解成易處理的步驟、識別已知和潛在的失效模式、生成已知問題和集體討論的其他潛在問題的列表。
風(fēng)險評價判定標(biāo)準(zhǔn)可采用以下兩種方法：定性法（如高、中、低）與打分法（如3、2、1）。表1為常見的風(fēng)險評價判定標(biāo)準(zhǔn)
表1 風(fēng)險評估的判定方法
其中，嚴(yán)重性：指某個危害的大小或存在某種危害時所致后果的嚴(yán)重程度。
風(fēng)險= 嚴(yán)重性 * 概率
風(fēng)險≠ 概率 * 嚴(yán)重性 * 可檢測性
風(fēng)險評估過程中，如果需要進(jìn)行"風(fēng)險因子優(yōu)先水平（Risk Priority Number，RPN）"計算的時候才會有
RPN= 概率 *嚴(yán)重性 * 可檢測性
P S D
風(fēng)險管理就是要實現(xiàn)下面圖2所要表達(dá)的立體結(jié)構(gòu)，而風(fēng)險管理和風(fēng)險評估首先需要考慮的是"法規(guī)符合性"，即：法規(guī)（規(guī)范或指南）不符合是風(fēng)險（嚴(yán)重性）。
圖2 法規(guī)符合性風(fēng)險評估
需要特別指出的是，還有一些簡易的質(zhì)量風(fēng)險管理工具來支持風(fēng)險的識別，例如流程圖、檢查表、工序圖、因果圖（石川圖/魚骨圖）、風(fēng)險排序和篩選、統(tǒng)計學(xué)工具與頭腦風(fēng)暴法。一般情況下，上述簡易的質(zhì)量風(fēng)險管理工具會和其它質(zhì)量風(fēng)險管理工具結(jié)合應(yīng)用，來完成一項質(zhì)量風(fēng)險管理流程。
二、配液工藝風(fēng)險管理
以不銹鋼配液系統(tǒng)為例，該系統(tǒng)的部件關(guān)鍵性評估矩陣示例如表1所示。
表1 不銹鋼配液系統(tǒng)部件關(guān)鍵性評估矩陣
不銹鋼配液系統(tǒng)風(fēng)險管理要點如表2所示。
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不銹鋼配液系統(tǒng) |
風(fēng)險項目 |
風(fēng)險控制措施 |
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不銹鋼配液罐
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材質(zhì)不符合要求，導(dǎo)致罐體生銹 |
在URS中對材質(zhì)進(jìn)行要求 在設(shè)計階段響應(yīng)URS對材質(zhì)的要求 IQ中對材質(zhì)進(jìn)行檢查 |
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焊接不符合要求，導(dǎo)致焊接部位不平滑、有死角 |
在URS中對焊接進(jìn)行要求 在設(shè)計階段響應(yīng)URS對焊接的要求 IQ中對焊接文件進(jìn)行檢查 OQ進(jìn)行保壓測試 |
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表面粗糙度不符合要求，導(dǎo)致半成品滯留 |
在URS中對表面粗糙度進(jìn)行要求 在設(shè)計階段響應(yīng)URS對表面粗糙度的要求 IQ中對表面粗糙度進(jìn)行檢查 |
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噴淋球 |
，噴淋裝置布置不合理，導(dǎo)致罐內(nèi)有清洗死角 噴淋球故障 |
在URS中對噴淋球的清洗方式進(jìn)行要求 在設(shè)計階段響應(yīng)URS對噴淋球的清洗方式的要求 FAT/SAT/OQ中確認(rèn)噴淋效果 |
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管路 |
管路布局安裝不合理，有死角 |
在URS中對管路布局進(jìn)行要求 在設(shè)計階段響應(yīng)URS對管路布局安裝的要求 IQ中對P&ID進(jìn)行檢查確認(rèn)，檢查管路的坡度是否符合要求 |
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呼吸器 |
濾芯破損，導(dǎo)致不能無菌過濾 |
OQ中確認(rèn)濾芯完整性效果 |
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溫度傳感器 |
儀表指示失靈以及變送器損壞 |
在URS中對溫度傳感器范圍、精度、校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行要求 在設(shè)計階段響應(yīng)URS對溫度傳感器范圍、精度、校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)等要求 在IQ中檢查校準(zhǔn)證書；制定儀表檢查校準(zhǔn)SOP，對儀表以及變送器進(jìn)行定期檢查，校準(zhǔn) |
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取樣閥 |
閥門泄漏 |
在URS中對取樣閥進(jìn)行要求 在設(shè)計階段響應(yīng)URS對取樣閥要求 IQ中檢查安裝狀態(tài) 制定維護(hù)SOP，定期檢查 |
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攪拌功能 |
攪拌能力不足 |
在URS中對攪拌能力進(jìn)行要求 在設(shè)計階段響應(yīng)URS對攪拌能力的要求 |
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除菌過濾器 |
濾器材質(zhì)不符合要求 |
除菌過濾工序開發(fā)階段對除菌過濾器材質(zhì)進(jìn)行考慮 在URS中對除菌過濾器材質(zhì)進(jìn)行要求 在設(shè)計階段響應(yīng)URS對除菌過濾器材質(zhì)的要求 IQ中檢查產(chǎn)品和濾膜的化學(xué)兼容性證明 |
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過濾器型號不符合要求 |
在URS中對除菌過濾器型號進(jìn)行要求 在設(shè)計階段響應(yīng)URS對除菌過濾器的要求 IQ時檢查過濾器型號 |
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過濾器堵塞、泄漏 |
供應(yīng)商提供過濾器完整性報告 IQ中檢查過濾器完整性報告 OQ中檢查過濾器完整性 |
表2 不銹鋼配液系統(tǒng)風(fēng)險管理要點
專家簡介：張功臣，制藥行業(yè)專家，主要從事制藥用水系統(tǒng)、無菌與生物工藝系統(tǒng)的研究與實踐。全國大學(xué)生制藥工程設(shè)計競賽委員會專家，國際制藥工程協(xié)會（ISPE）水與蒸汽系統(tǒng)課題培訓(xùn)專家，國家藥品監(jiān)督管理局檢查員培訓(xùn)專家，中國藥典通則0261制藥用水課題組專家，國家標(biāo)準(zhǔn)《GB50913-2013 醫(yī)藥工藝用水系統(tǒng)設(shè)計規(guī)范》編委。
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