全球siRNA藥物上市之后后來者還有誰？

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作者：小藥丸來源：CPhI制藥在線

2018-10-16

2018年8月，全球首款 siRNA（small interfering RNA，小干擾RNA）藥物即Alnylam公司的Onpattro （Patisiran）由FDA批準上市。

2018年8月，全球首款 siRNA（small interfering RNA，小干擾RNA）藥物即Alnylam公司的Onpattro （Patisiran）由FDA批準上市，用于由 hATTR 引起的多發(fā)性神經(jīng)病患者的治療。

Onpattro是全球第一例依據(jù)諾貝爾獎成果 RNA 干擾技術(shù)開發(fā)的藥物，1998 年，Andrew Fire和Craig Mello在線蟲中首次揭示了RNAi現(xiàn)象，并憑借這一發(fā)現(xiàn)于2006年獲得了諾貝爾生理學獎，到 2018 年首個 siRNA 藥物的獲批，歷時20年的時間。Onpattro 的獲批，標志著RNAi藥物領域的重大突破，小核酸藥物終見曙光。

技術(shù)突破成就的全球首款siRNA藥物

據(jù)統(tǒng)計，在人體內(nèi)的疾病相關蛋白中，大約超過80%的蛋白質(zhì)不能被目前常規(guī)的小分子藥物以及生物大分子制劑所靶向，屬于不可成藥蛋白。旨在通過基因的表達、沉默等功能治療疾病的基因治療被業(yè)界認為是繼化學小分子藥物、生物大分子藥物之后的第三代治療藥物，這種療法在基因水平上實現(xiàn)對疾病的治療，不受不可成藥蛋白的制約。作為基因治療中RNA藥物最主流的類型，siRNA 藥物是從 mRNA 的水平對疾病進行治療，相比化學小分子藥物及生物大分子藥物在蛋白質(zhì)水平的治療具有更高的效率。

2004 年，美國Opko 公司開發(fā)的siRNA 藥物Bevasiranib開展了用于濕性老年黃斑變性治療的臨床試驗，這是全球首次與siRNA 相關的臨床實驗。隨后，包括輝瑞、賽諾菲、羅氏及默沙東等在內(nèi)的眾多全球制藥巨頭紛紛加入到了siRNA 藥物的開發(fā)隊列中。

不幸的是，Bevasiranib項目的開發(fā)因臨床效果欠佳而折戟于III 期臨床中，其他后來者也未能幸免。究其原因，RNAi藥物內(nèi)在的靶向性差、脫靶效應及穩(wěn)定性問題是影響其療效的最主要制約因素，諸多因素導致這類藥物治療的效果遠不及預期，同時還伴隨著嚴重的無法克服的藥物不良反應。

從技術(shù)需求的角度而言，靜注后的siRNA易被核酸酶降解、腎清除率高、細胞攝取效率差，臨床應用受到限制， siRNA 藥物的成功有賴于藥物遞送系統(tǒng)技術(shù)的發(fā)展，尤其是能夠?qū)NAi 安全、高效地轉(zhuǎn)運至機體特定治療靶位的遞送載體技術(shù)。

作為全球首個獲批上市的 siRNA藥物， Patisiran 采用的LNP 給藥系統(tǒng)將 RNAi 藥物閉合包裹于脂質(zhì)體內(nèi)，可通過靜脈注射的方式給藥，脂質(zhì)體的包裹大大提高了藥物的穩(wěn)定性以及對肝臟組織的靶向性，可以保證 siRNA 不被腎臟過濾清除，在血液循環(huán)的過程中逐漸被肝臟組織靶細胞所攝取，這是 Patisiran 克服上述主要制約因素進而獲批上市的關鍵所在。

全球在研siRNA 藥物進度概覽

2013 年初，羅氏和Isis 達成一項3.92 億美元的RNAi 藥物交易，2014 年初又支付4.5 億美元收購RNAi 專業(yè)研究公司Santaris；2014 年，賽諾菲以7 億美元收購了小核酸藥企Alnylam 12%股份。

種種跡象顯示，技術(shù)發(fā)展帶來的變革逐漸使得RNAi 藥物的開發(fā)走出了發(fā)展初期的寒冬，相關藥物的開發(fā)又逐步成為資本熱捧的領域。截至目前，全球已經(jīng)有多款 siRNA 藥物處于臨床階段，在Onpattro之后，Alnylam公司用于急性肝卟啉癥治療的Givosiran 、Quark/蘇州瑞博生物合作開發(fā)的視神經(jīng)病變治療藥物QPI-1007及Quark在研藥物QPI-1002用于急性腎損傷適應癥都具備成為后續(xù)獲批上市品種的潛力。

全球在研siRNA 藥物進度概覽

國內(nèi)進展最快的siRNA 在研藥物

在國內(nèi)，作為生物醫(yī)藥創(chuàng)新領域的前沿，RNA干擾藥物已經(jīng)被列入到《"十三五"生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》重點發(fā)展領域。

目前，國內(nèi)siRNA 在研藥物進展最快的當屬視神經(jīng)保護的創(chuàng)新藥物 QPI-1007。該在研藥物是一種人工合成的 siRNA，由蘇州瑞博生物與美國Quark制藥共同開發(fā)，按照合作協(xié)議，蘇州瑞博生物擁有該藥物在中國及亞洲（少數(shù)特定國家除外）的開發(fā)和市場權(quán)益。

QPI-1007通過暫時抑制促凋亡蛋白半胱天冬酶 2 的表達擬實現(xiàn)用于非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變(NAION)的治療，同時具有青光眼的治療潛力。QPI-1007 的全球關鍵性 II/III 臨床研究 QRK207，是針NAION的國際多中心臨床試驗，目前已在國內(nèi)完成了首例受試者給藥，該項臨床研究是在我國進行的首個 siRNA 藥物臨床試驗，具有里程碑時的意義。

作者簡介：小藥丸，制藥行業(yè)從業(yè)者，自媒體時代的文字搬運工，專注于制藥圈內(nèi)的陰晴冷暖。

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