近日，Nature 刊載了一篇題為 "The β1-adrenergic receptor links sympathetic nerves to T cell exhaustion "的研究論文，引發(fā)關(guān)注。
這篇論文的研究結(jié)果指出，通過阻滯β1-腎上腺素能神經(jīng)元可以抑制T細(xì)胞耗竭。換成一種通俗易懂的說法，這項研究在生物醫(yī)學(xué)分子-細(xì)胞水平層面部分論證了壓力促癌這種傳統(tǒng)的民間認(rèn)知。
β1-腎上腺素受體的興奮
體內(nèi)的腎上腺素受體可分為α受體和β受體兩類，其中β受體包括了β1受體和β2受體兩種亞型。
β1受體受體主要分布于心肌，兒茶酚胺(尤其是腎上腺素)與β1受體結(jié)合，可產(chǎn)生興奮效應(yīng)；β2受體主要分布于支氣管、胃腸、膀胱平滑肌、骨骼肌血管及冠狀血管等處。
β1受體興奮可以引起多種生理反應(yīng)，包括：心臟興奮，可以引起心臟的收縮和心率增加；腎素分泌增加，進(jìn)而促進(jìn)血壓升高；脂肪分解，可以促進(jìn)脂肪的分解和代謝；胃腸道平滑肌收縮，從而導(dǎo)致胃腸道的蠕動和排空增加。
T細(xì)胞耗竭
通常，T細(xì)胞耗竭是指常見慢性感染和癌癥患者體內(nèi)T細(xì)胞功能喪失。由于長期暴露于持續(xù)性的抗原和炎癥，過度透支的T細(xì)胞逐漸失去了效應(yīng)功能，同時記憶T細(xì)胞的特征也開始缺失。
發(fā)生耗竭的T細(xì)胞在功能上有別于效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞，其特點是效應(yīng)功能喪失，抑制性受體表達(dá)增高且持續(xù)，表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄譜發(fā)生改變，最終發(fā)生代謝方式的改變。
諾獎發(fā)現(xiàn)建立 T細(xì)胞耗竭與癌癥治療聯(lián)系
T細(xì)胞耗竭是近十年整個免疫學(xué)最重要的內(nèi)容之一，這種狀況的發(fā)生是癌癥患者免疫功能障礙的主要因素之一。當(dāng)T細(xì)胞耗竭時，即使體內(nèi)存在威脅，T細(xì)胞也無法有效工作，這可能使癌癥病情惡化。
2018年，日本科學(xué)家Tasuku Honjo和美國科學(xué)James P. Allison憑借免疫檢查點抑制癌癥療法的發(fā)現(xiàn)獲得了諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎。Tasuku Honjo是日本京都大學(xué)免疫學(xué)家，曾于1992年發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞抑制受體PD-1。美國MD安德森癌癥中心免疫學(xué)家James P. Allison于1996年在動物實驗中證明了CTLA-4抗體可增強(qiáng)免疫并治療腫瘤。
Tasuku Honjo和James P. Allison的工作揭示了T細(xì)胞耗竭與癌癥治療之間的聯(lián)系，PD-1單抗等免疫檢查點抑制劑可逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞的耗竭狀態(tài)，恢復(fù)腫瘤微環(huán)境腫瘤浸潤T細(xì)胞（TIL）功能，緩解部分惡性黑色素瘤患者的癥狀。
Nature新發(fā)現(xiàn) 壓力促進(jìn)癌癥
當(dāng)人體處于較大的壓力狀態(tài)時，體內(nèi)的腎上腺素等激素分泌相應(yīng)增加。這些激素可以與包括β1受體在內(nèi)的多種受體結(jié)合，受體興奮后可產(chǎn)生一系列后續(xù)的生理反應(yīng)。
開篇提到的Nature新研究發(fā)現(xiàn)，壓力相關(guān)的兒茶酚胺與T細(xì)胞耗竭具有顯著關(guān)聯(lián)，這類胺類物質(zhì)包括了腎上腺素、去甲腎上腺素及多巴胺。
具體而言，CD8 T細(xì)胞的耗竭會刺激 β1腎上腺素受體（ADRB1）表達(dá)，而兒茶酚胺會抑制ADRB1陽性 T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子及增殖。
值得關(guān)注的是，發(fā)生耗竭的CD8 T細(xì)胞將以ADRB1依賴性的方式聚集在交感神經(jīng)周圍。通過阻滯 β1腎上腺素信號的傳導(dǎo)能夠緩解慢性感染中的T細(xì)胞耗竭，并在與黑色素瘤中的免疫檢查點抑制劑（ICB）相結(jié)合時改善了效應(yīng)T細(xì)胞的功能：在ICB耐藥的胰 腺癌模型中，β受體阻滯劑和ICB協(xié)同增強(qiáng)CD8陽性T細(xì)胞反應(yīng)并誘導(dǎo)組織駐留記憶樣T（TRM）細(xì)胞的發(fā)育。
此外，這篇論文還提出了另外一項研究結(jié)果，即惡性腫瘤的發(fā)生與患者兒茶酚胺的水平升高存在相關(guān)性，或者換言之，大約相當(dāng)于日常所說的壓力促癌的另外一種科學(xué)描述。
總體而言，這項研究揭示了交感應(yīng)激反應(yīng)、組織神經(jīng)支配與T細(xì)胞耗竭之間的聯(lián)系，并且在一定程度上證明了某些抗腫瘤藥物的潛在作用機(jī)制，即通過阻斷 CD8陽性 T細(xì)胞中的 β 腎上腺素信號達(dá)到緩解或治療癌癥的目的。
參考資料：The β1-adrenergic receptor links sympathetic nerves to T cell exhaustion
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