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CPHI制藥在線 資訊 小藥丸 管窺國產(chǎn)肝細胞癌一線療法兩類藥物的開發(fā)進展

管窺國產(chǎn)肝細胞癌一線療法兩類藥物的開發(fā)進展

作者:小藥丸  來源:CPhI制藥在線
  2020-02-26
從全球范圍來看,針對肝細胞癌適應(yīng)癥有前景的治療藥物主要分為兩類:一類是以VEGFR、FGFR、PDGFR、c-Met等為靶點的小分子靶向藥,另外一類是以免疫檢查點抑制劑為主的單藥/聯(lián)合療法。

       目前,肝癌是全球范圍內(nèi)第6大常見惡性腫瘤,發(fā)病率逐年上升,其中肝細胞癌的占比超過了90%。中國每年的肝癌發(fā)病人數(shù)約為46.6萬人,死亡42.2萬人,這兩項數(shù)據(jù)均排在了全球首位。

       據(jù)報道,在肝癌患者中,超過80%的患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)就屬于晚期。目前,針對肝細胞癌的一線治療藥物少,可選方案有限,患者的預(yù)后較差,客觀緩解率低,生存獲益有限。

       從全球范圍來看,針對肝細胞癌適應(yīng)癥有前景的治療藥物主要分為兩類:一類是以VEGFR、FGFR、PDGFR、c-Met等為靶點的小分子靶向藥,另外一類是以免疫檢查點抑制劑為主的單藥/聯(lián)合療法。

       兩款一線治療藥物

       目前,全球已獲批的肝細胞癌一線靶向治療藥物僅有兩款:拜耳公司的索拉非尼和衛(wèi)材公司的侖伐替尼,這兩款藥物均為多靶點酪氨酸激酶抑制劑。

       索拉非尼是全球首個獲批上市的口服多靶點激酶抑制劑,作用機制包括通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路,直接抑制腫瘤生長,通過抑制VEGFR和PDGFR阻斷腫瘤新生血管的形成,間接抑制腫瘤細胞的生長。2005年,索拉非尼經(jīng)FDA批準上市,2006年索拉非尼獲批進入中國市場,用于治療不能手術(shù)的晚期肝癌患者。

       繼索拉非尼之后,日本衛(wèi)材新藥侖伐替尼于2018年經(jīng)FDA批準上市,用于一線治療無法切除的肝細胞癌,2018年9月在我國獲批上市。該藥物能靶向于包括VEGFR、FGFR、RET、KIT等多種靶點,療效表現(xiàn)更優(yōu)。

       在衛(wèi)材開展的侖伐替尼對照索拉非尼的非劣效Ⅲ期臨床試驗中,兩種藥物在一線治療不可切除肝細胞癌的臨床結(jié)果如下:首要終點總生存期(OS)分別為13.6個月vs12.3個月,侖伐替尼組的次要終點均顯著優(yōu)于索拉非尼組,包括了中位無進展生存期(mPFS)及客觀緩解率(ORR)等。

侖伐替尼用于不可切除肝細胞癌Ⅲ期臨床

       資料來源:公開資料整理

       侖伐替尼非劣于/優(yōu)于索拉非尼的主要原因之一在于靶點親和力的差異,在與VEGFR、FGFR、c-KIT等靶點結(jié)合時,侖伐替尼的IC50均明顯低于索拉非尼,靶點親和力更強。

       相關(guān)閱讀:《國內(nèi)第3家!齊魯制藥侖伐替尼仿制藥申報上市

       國內(nèi)市場格局

       2017年,索拉非尼在我國被納入到了2017版國家醫(yī)保目錄,樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)顯示,索拉非尼快速放量,2018年同比增長了85%。

       侖伐替尼在中國上市兩個月即拿下了2億元的銷售業(yè)績,2019年上半年突破4.5億元,整個財年的銷售業(yè)績預(yù)計超過9億元。2019.年12月,衛(wèi)材在中國提交了侖伐替尼的第二項新適應(yīng)癥申請,擬用于分化型甲狀腺,未來的市場潛力巨大。

       從整體情況來看,索拉非尼仍然為肝癌靶向用藥領(lǐng)域占比最大的品種,但預(yù)計未來侖伐替尼將后來居上。

       國內(nèi)在研的兩類肝癌療法

       從目前臨床的研究進展來看,晚期肝細胞癌新藥療法的開發(fā)風(fēng)險高,治療的首選方案是靶向治療,尤其是多靶點藥物的開發(fā);其次是基于免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合治療方案。

       在小分子肝癌靶向藥的開發(fā)領(lǐng)域,目前已經(jīng)有多個國產(chǎn)治療方案進入了臨床階段,包括了甲苯磺酸多納非尼片、丙氨酸布立尼布片等6個品種。與化療相比,這類小分子靶向藥在肝細胞癌上展現(xiàn)了更好的安全性和有效性。

       值得一提的是,澤璟制藥1月宣布甲苯磺酸多納非尼片用于晚期肝細胞癌一線治療的Ⅲ期注冊臨床研究已經(jīng)達到了預(yù)設(shè)的主要研究終點,患者的OS較索拉非尼顯著延長,具體數(shù)據(jù)將在2020年腫瘤領(lǐng)域的學(xué)術(shù)會議上披露。甲苯磺酸多納非尼片對標目前肝細胞癌一線治療標準藥物索拉非尼,預(yù)計將在今年第一季度提交國內(nèi)的上市申請。

基于小分子靶向藥的在研國產(chǎn)肝癌治療方案

       資料來源:公開資料整理

       鑒于目前所有腫瘤免疫單藥療法針對肝癌治療的效果有限,目前基于免疫檢查點抑制劑的肝癌療法多為聯(lián)合療法,包括了與化療藥物、靶向藥物的聯(lián)合治療。

       在肝細胞癌的一線治療領(lǐng)域,阿特株單抗與貝伐單抗聯(lián)合使用的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示,患者OS和PFS兩個主要研究終點較索拉非尼組顯著改善,給肝細胞癌的一線療法帶來新的更優(yōu)選擇。

       在基于免疫檢查點抑制劑組合療法的國產(chǎn)在研開發(fā)領(lǐng)域中,國內(nèi)恒瑞醫(yī)藥、信達生物、百濟神州等均將國內(nèi)高發(fā)的肝癌作為重點布局的適應(yīng)癥領(lǐng)域,立足于企業(yè)自身的PD-1抑制劑產(chǎn)品,開發(fā)相應(yīng)的療法。其中,信達生物信迪利單抗+IBI305組合療法、百濟神州替雷利株單抗用于肝細胞癌一線治療處于Ⅲ期臨床階段。

基于免疫檢查點抑制劑的在研國產(chǎn)肝癌治療方案

       資料來源:公開資料整理

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