6月28日，CDE官方網(wǎng)站顯示，諾華旗下siRNA長效降脂藥物Inclisiran國內(nèi)提交了臨床申請，已獲得受理承辦。這款潛在的全球創(chuàng)新siRNA降脂療法有望憑借全新的作用機(jī)制及優(yōu)秀的降脂效果，攪動未來的降脂藥市場。
資料來源：CDE
全球創(chuàng)新siRNA降脂療法
在體內(nèi)，PCSK9蛋白可降低肝 臟從血液中清除低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的能力，而LDL-C被公認(rèn)為心血管疾?。–VD）的主要風(fēng)險因素，PCSK9靶點(diǎn)提供了一種全新的治療模式來對抗LDL-C。
Inclisiran最早由Alnylam pharmaceuticals研發(fā)，是小干擾RNA (siRNA)通過一種稱為GalNAc的糖分子修飾之后的產(chǎn)物，這種經(jīng)過修飾的siRNA在更容易被細(xì)胞吸收的同時具備了更高的穩(wěn)定性，療效更加持久。
作為一種全球首創(chuàng)的siRNA降脂藥物，Inclisiran利用人體RNA干擾的自然過程，與編碼PCSK9蛋白的mRNA結(jié)合，通過RNA干擾作用降低mRNA水平、阻止肝 臟產(chǎn)生PCSK9蛋白，從而增強(qiáng)肝 臟從血液中清除LDL-C的能力，并實(shí)現(xiàn)降低LDL-C水平。
諾華通過收購的方式，將藥物Inclisiran納入了自身產(chǎn)品線。
Inclisiran主要III期臨床研究
2019年08月，Inclisiran每6個月給藥一次降低LDL-C的首個隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照關(guān)鍵性III期臨床研究ORION-11公布了積極結(jié)果：入組的1617例ASCVD或ASCVD風(fēng)險當(dāng)量的患者，實(shí)驗(yàn)組患者在0月、3月各皮下注射一次Inclisiran，此后每6個月皮下注射一次，研究達(dá)到了全部主要和次要終點(diǎn)，療效與I期和II期研究結(jié)果一致；與安慰劑組相比，Inclisiran主要不良心血管事件、耐受性基本相似。
ORION-9、-10、-113項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)分別評估了Inclisiran治療雜合子家族性高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化性心血管疾病、ASCVD或ASCVD風(fēng)險當(dāng)量患者的療效和安全性，匯總分析顯示：在17個月治療期間，與其他降脂療法聯(lián)合應(yīng)用時，與安慰劑相比，Inclisiran持久、強(qiáng)效地將LDL-C水平降低51%。
目前，Inclisiran正在進(jìn)行的III期臨床試驗(yàn)ORION-4（NCT03705234），擬在全球的180個臨床中心招募15000例患有動脈粥樣硬化性心血管疾病且無法達(dá)到LDL-C目標(biāo)的患者，旨在研究Inclisiran對主要心血管不良事件的影響，這些不良事件包括了冠心病死亡、心肌梗死、缺血性中風(fēng)、緊急冠狀動脈重建，試驗(yàn)預(yù)計在2024年完成。
已上市PCSK9抑制劑銷售不及預(yù)期
作為對抗LDL-C的全新治療模式，PCSK9抑制劑被視為繼他汀類之后降脂藥物領(lǐng)域的最大進(jìn)步，業(yè)界對這類藥物的表現(xiàn)寄予了厚望。早在PCSK9抑制劑這類藥物上市之前，RBC Capital Markets的分析師預(yù)計這類藥物的市場將超過90億美元。
2015年，兩款靶向抑制PCSK9蛋白的單克隆抗體藥物先后經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，即賽諾菲的Praluent與安進(jìn)的Repatha。截至目前，這兩款PCSK9抑制劑單抗藥物已經(jīng)在全球多個國家獲批上市。然而，從過去5年的銷售情況來看，這兩款單抗類PCSK9單抗抑制劑藥物的表現(xiàn)一般，并沒有達(dá)到之前的預(yù)期。
Inclisiran有望后來居上
2019年12月，諾華先后在美國、歐洲遞交了Inclisiran的上市申請。FDA和EMA進(jìn)行了對這款藥物用于接受最大耐受量降脂療法但LDL-C水平仍然升高的動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）或雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）成人患者的上市審查，Inclisiran有望成為siRNA類別中上市的第一個降膽固醇藥物。
作為以RNA干擾為基礎(chǔ)的PCSK9抑制劑，比較而言，后來者Inclisiran至少具備兩方面的優(yōu)勢：Repatha和Praluent需要每兩周或每月一次皮下注射給藥，Inclisiran降低體內(nèi)LDL-C的作用更加持久，每年只需皮下注射兩次即可，大大提高了患者治療的便利性；Inclisiran利用人體RNA干擾的自然過程實(shí)現(xiàn)降低LDL-C水平的目的，而單抗類PCSK9抑制劑只能夠抑制存在于細(xì)胞之外的PCSK9。
基于目前的利好證據(jù)，EvaluatePharma的分析師曾預(yù)測2024年Inclisiran 的年銷售額將超過15億美元，未來的銷售峰值將會達(dá)到20億美元。后來者Inclisiran有望居上，實(shí)現(xiàn)此前業(yè)內(nèi)對PCSK9抑制劑的市場預(yù)期。
搶灘中國市場 贏得增量空間
有調(diào)查結(jié)果，中國的血脂異常的發(fā)生率約為40%，其中高脂血癥的發(fā)病率超過了30%。目前，在國內(nèi)調(diào)血脂藥物市場中，他汀類藥物依然占據(jù)了主要的市場空間，主力產(chǎn)品為阿托伐他汀、辛伐他汀以及瑞舒伐他汀。
未來PCSK9抑制劑在中國市場擁有著巨大的成長空間。此次，諾華針對中國市場進(jìn)行Inclisiran 的臨床布局，意欲贏得中國的市場增量空間，為Inclisiran的未來全球業(yè)績邁出了重要一步。
作者簡介：小藥丸，制藥行業(yè)從業(yè)者，自媒體時代的文字搬運(yùn)工，專注于制藥圈內(nèi)的陰晴冷暖。
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