9月6日，堪稱"中國諾獎"的“2020未來科學(xué)大獎”獲獎名單揭曉，張亭棟、王振義憑借在急性早幼粒細胞白血病（APL）的治愈領(lǐng)域研究獲得了"生命科學(xué)獎"。這兩位科學(xué)家的工作使得APL治愈率達到90%，同時其決定性的貢獻也在國際上得到了廣泛的驗證和推廣，使得三 氧化二砷（ATO）與全反式維甲酸(ATRA)成為當今全球APL白血病治療的標準藥物。
砒 霜的兩面性
砒 霜是砷的化合物三 氧化二砷，作為劇毒物質(zhì)，這種化合物的**早已深入人心，砷和無機砷化合物都被歸為一類致癌物清單中。然而，有趣的是，在疾病治療領(lǐng)域，"砒 霜治病"也是由來已久，中醫(yī)古方中多有砒 霜對昏睡病、肺結(jié)核治療良好效果記載；砒 霜呈現(xiàn)出了典型的藥毒兩面性。
遲遲揭開的抗腫瘤分子機制
1995年，F(xiàn)DA批準了三 氧化二砷（ATO）與全反式維甲酸(ATRA)聯(lián)合使用治療急性早幼粒細胞白血病(APL)。然而彼時，學(xué)術(shù)界尚不完全清楚這兩款藥物聯(lián)合使用對抗腫瘤的作用機制。
直到2018年，由盧坤平教授團隊在Nature子刊《Nature Communications》（自然通訊）雜志發(fā)表的一項研究成果打破了這一研究領(lǐng)域的空白，揭示了三 氧化二砷（ATO）與全反式維甲酸(ATRA)共同對抗癌癥的作用機制：簡單來說，全反式維甲酸(ATRA)會為三 氧化二砷（ATO）打開并穩(wěn)定進入腫瘤細胞的通道，后者通過摧毀Pin1蛋白酶來抑制癌癥驅(qū)動途徑。
Pin1蛋白酶是肽基脯氨酰順反異構(gòu)酶，在體內(nèi)這種酶是癌癥信號傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的主要調(diào)節(jié)因子，還能使超過20種腫瘤抑制蛋白失活。其致癌的簡要途徑可以描述為改變磷酸化蛋白質(zhì)功能，激活癌癥驅(qū)動蛋白，尤其是在癌癥干細胞中特別活躍，這種酶是驅(qū)動腫瘤起始、進展和轉(zhuǎn)移進程的限速酶。
在臨床安全劑量的情況下，對抗Pin1蛋白酶時，三 氧化二砷（ATO）單獨使用會引起藥物抗性，全反式維甲酸(ATRA)單獨使用的效果一般。然而，當兩者聯(lián)合使用時，協(xié)同作用產(chǎn)生的腫瘤細胞殺滅效果就不同了：三 氧化二砷（ATO）進入腫瘤細胞后，可強力非共價結(jié)合Pin1活性位點，滅活多種癌蛋白，激活許多腫瘤抑制因子，抑制癌細胞生長；全反式維甲酸(ATRA)能夠增加細胞對三 氧化二砷（ATO）的吸收攝取，解除腫瘤細胞對ATO的抗性，二者協(xié)同抑制Pin1功能，阻斷多種致癌途徑。
適用于不同類型的Pin1陽性癌癥
值得關(guān)注的是，Pin1蛋白酶在大多數(shù)人類癌癥中過度活化，其表達程度與細胞的分裂能力成正比。對大多數(shù)分裂旺盛的腫瘤細胞來說，Pin1酶總是過表達的。
盧坤平教授團隊的研究成果在細胞水平上解釋了三 氧化二砷（ATO）與全反式維甲酸(ATRA)對腫瘤的作用機制，同時也為多種不同類型癌癥的治療提供了一種Pin1酶抑制劑的解決方案，通過在現(xiàn)有的腫瘤治療方案中添加三 氧化二砷（ATO），對于Pin1陽性患者，有望獲得顯著改善的癌癥治療效果，同時治療的**低。
臨床應(yīng)用局限
需要注意的是，盡管三 氧化二砷（ATO）的抗腫瘤作用可以通過全反式維甲酸(ATRA)聯(lián)合治療而顯著增強，但后者在體內(nèi)的半衰期只有約45分鐘，這使得其臨床應(yīng)用受限，尤其是在實體腫瘤的治療領(lǐng)域。
針對這一問題，研究人員已經(jīng)開展了長效全反式維甲酸(ATRA)與三 氧化二砷（ATO）用于抗腫瘤的研究，同時其他潛在Pin1蛋白酶抑制劑也被用于抗腫瘤的研究，這代表了一種對抗多種癌癥的廣譜式的在研解決方案。
另外，針對三 氧化二砷（ATO）即砒 霜這款劇毒化合物深入人心的**，通過藥物設(shè)計技術(shù)進行優(yōu)化，獲得**相對較低的新分子實體，放寬臨床入藥對安全劑量的嚴格限制，也是未來研究的一個方向。
總之，正確對待和運用砷和無機砷化合物將是未來抗腫瘤領(lǐng)域的一個熱點領(lǐng)域。
作者簡介：小藥丸，制藥行業(yè)從業(yè)者，自媒體時代的文字搬運工，專注于制藥圈內(nèi)的陰晴冷暖。
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