近日，CDE官方網(wǎng)站公布的信息顯示，百濟(jì)神州自主研發(fā)的1類新藥BGB-11417薄膜包衣片申報臨床試驗，已獲得了CDE的受理承辦。據(jù)悉，BGB-11417是一款高選擇性的Bcl-2抑制劑，此次為該產(chǎn)品首次在中國申報臨床。
資料來源：CDE
Bcl-2抑制劑
BCL-2 在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用，且在某些類型癌癥中過度表達(dá)，與耐藥的形成相關(guān)；在有些血癌和其它腫瘤類型中，Bcl-2蛋白的積累會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞無法進(jìn)入細(xì)胞凋亡過程，是血液癌癥治療的一個新靶標(biāo)。
Bcl-2抑制劑可以通過選擇性抑制Bcl-2蛋白來恢復(fù)腫瘤細(xì)胞程序性死亡機(jī)制（細(xì)胞凋亡），從而殺死腫瘤。因此，靶向Bcl-2家族蛋白能抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和耐藥，Bcl-2抑制劑成為誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的新型藥物。
另外，Bcl-2抑制劑可能使Bcl-2蛋白高表達(dá)的惡性腫瘤細(xì)胞能夠恢復(fù)正常的凋亡通路，使這些細(xì)胞對傳統(tǒng)化療更敏感，尤其適應(yīng)于不能耐受高劑量化療的患者。
潛在Best-In-Class的Bcl-2抑制劑
BGB-11417是百濟(jì)神州自主研發(fā)的一款Bcl-2抑制劑，具有高選擇性。根據(jù)百濟(jì)神州公開發(fā)布的資料，BGB-11417已在血液腫瘤模型中展示出了抗腫瘤活性，并具備了諸多潛在的比較優(yōu)勢：
BGB-11417對Bcl-2的選擇性相對于Bcl-xL更高，高選擇性有望解決Bcl-2抑制劑的耐藥問題；已在血液腫瘤模型中展示除了抗腫瘤活性；在生化和細(xì)胞分析中，BGB-11417表現(xiàn)出了較強(qiáng)的療效和選擇性；同時，潛在治療適應(yīng)癥不光局限于血液腫瘤，也可通過提高劑量的方式用于實體瘤適應(yīng)癥。
鑒于上述這些潛在的比較優(yōu)勢，這款小分子創(chuàng)新藥BGB-11417有可能成為潛在的Best-In-Class第二代Bcl-2抑制劑產(chǎn)品。
全球已上市的Bcl-2抑制劑
2016年4月，由艾伯維和基因泰克共同開發(fā)的Bcl-2抑制劑藥物Venetoclax經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療染色體17p缺失引起的慢性淋巴細(xì)胞性白血病。
作為全球首個獲批的Bcl-2抑制劑，Venclexta是一種口服、強(qiáng)效的Bcl-2選擇性抑制劑，能夠與BCL-2蛋白特異性結(jié)合并且抑制其功能。臨床實驗發(fā)現(xiàn)Venetoclax 在慢性淋巴細(xì)胞白血病中的療效顯著，無論患者是否存在 17p 缺失或者 TP53 突變以及其他不良預(yù)后的染色體異常，Venetoclax 與利妥昔單抗聯(lián)用均表現(xiàn)出了良好的治療獲益。目前，Venclexta已獲批慢性淋巴細(xì)胞白血病、急性髓系白血病兩大適應(yīng)癥。
2019 年，Venclexta的全球銷售額為7.92 億美元，同比增長 130%。值得關(guān)注的是，艾伯維加緊布局了Venclexta在中國市場的上市計劃，已開展了2項Ⅲ期臨床及1項Ⅱ期臨床試驗，覆蓋了急性髓系白血病、初治急性髓系白血病及伴17p缺失的復(fù)發(fā)性或難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病。
然而，患者長期使用Venetoclax后出現(xiàn)了對該藥物的抗性?！禖ancer Cell》上的一篇研究論文顯示，線粒體重編程是惡性淋巴瘤中Bcl-2抑制劑抗性產(chǎn)生的原因，使用Bcl-2抑制劑結(jié)合代謝調(diào)節(jié)劑的組合療法可以解決對Venetoclax的耐藥。
在血液腫瘤模型的研究中，百濟(jì)神州的BGB-11417已展示出了抗腫瘤活性，并具有一定潛在優(yōu)勢，鑒于更好的對 Bcl-2 相對于 Bcl-xL 的選擇性，BGB-11417有望克服Venclexta臨床使用中產(chǎn)生的耐藥性。
已登記的臨床試驗
Clinicaltrials網(wǎng)站顯示，目前BGB-11417正在澳大利亞進(jìn)行一項針對成熟B細(xì)胞惡性腫瘤患者中的1a/1b期開放標(biāo)簽、劑量遞增和擴(kuò)展研究。該研究擬招募116名受試者，探索單藥使用或澤布替尼聯(lián)合用藥的最大耐受劑量（MTD）及推薦使用的Phase 2劑量，評估劑量遞增給藥方案患者的安全性和耐受性。
資料來源：ClinicalTrials
這項研究已在今年3月正式開始，目前正在患者招募。整個試驗預(yù)計2023年1月完成。
國內(nèi)同類在研產(chǎn)品
截至目前，國內(nèi)的本土制藥企業(yè)已經(jīng)布局了多款Bcl-2抑制劑產(chǎn)品，其中亞盛藥業(yè)的AT-101目前處于Ⅱ期臨床，擬用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤及復(fù)發(fā)或難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療，是進(jìn)展最快的國產(chǎn)Bcl-2抑制劑在研產(chǎn)品。除了AT-101之前，亞盛藥業(yè)旗下的在研Bcl-2抑制劑APG-1252和APG-2575、廣州麓鵬制藥的 LP-108處于Ⅰ期臨床階段。
7 月中旬，復(fù)星醫(yī)藥在研1 類新藥Bcl-2抑制劑產(chǎn)品FCN-338 片獲臨床默示許可，擬用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤。值得一提的是，F(xiàn)CN-338 片已于今年 5 月獲得了FDA 的藥品臨床試驗批準(zhǔn)，即將在美國開展 I 期臨床試驗。
作者簡介：小藥丸，制藥行業(yè)從業(yè)者，自媒體時代的文字搬運(yùn)工，專注于制藥圈內(nèi)的陰晴冷暖。
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