ADC藥物(Antibody-drug conjugates)，即抗體偶聯(lián)藥物，是一類通過化學(xué)接頭將單克隆抗體與小分子細(xì)胞毒素偶聯(lián)起來的藥物。這種類型的藥物結(jié)合了單克隆抗體靶向性強(qiáng)和小分子毒素活性高等優(yōu)點(diǎn)，相較于傳統(tǒng)化療及單抗，在降低小分子細(xì)胞毒素毒副作用的同時(shí)，又提高了藥物療效。
2019年，3款A(yù)DC新生物藥獲得了美國(guó)FDA批準(zhǔn)，為歷年最多。截至2021年3月，全球已有十款ADC藥物獲批上市。近年來，ADC藥物的研發(fā)熱情高漲，一大批生物醫(yī)藥企業(yè)在ADC藥物創(chuàng)新的戰(zhàn)場(chǎng)上競(jìng)相布局。
● ADC藥物設(shè)計(jì)的3個(gè)關(guān)鍵因素 ●
抗體、連接技術(shù)和細(xì)胞毒 藥物是ADC藥物設(shè)計(jì)的三大關(guān)鍵因素。
ADC藥物最關(guān)鍵的構(gòu)成之一是抗體，理想的抗體應(yīng)與目標(biāo)抗原結(jié)合，具有高親和力，同時(shí)具有最低的免疫原性。連接技術(shù)連接細(xì)胞毒素分子和抗體，其結(jié)構(gòu)以及化學(xué)性質(zhì)對(duì)ADC藥效有重要影響。通常情況下，連接技術(shù)需要在血流中保持相對(duì)穩(wěn)定，以便能順利地在腫瘤部位釋放有毒物質(zhì)。目前ADC藥物使用的細(xì)胞毒 藥物主要包括了微管蛋白抑制劑和DNA抑制劑，常用的藥物有NMAE、DM1、卡奇霉素等。
除此之外，ADC藥物的成功還需要綜合考慮優(yōu)化多種因素，包括了細(xì)胞毒 藥物的優(yōu)化、偶聯(lián)方式的優(yōu)化等各個(gè)方面。
● 全球已獲批ADC藥物的適應(yīng)癥 ●
在全球已獲批上市的十款A(yù)DC藥物中，除了輝瑞/惠氏兩款A(yù)DC藥物的單抗為IgG4，之外其他8款的單抗均為IgG1。這主要是因?yàn)镮gG1分子對(duì)靶抗原有較高的親和力，而且在血液中半衰期較長(zhǎng)，使得抗體易于在腫瘤部位聚集。
在全球ADC藥物的發(fā)展初期，絕大多數(shù)的ADC藥物均以血液腫瘤作為適應(yīng)癥，僅Kadcyla布局實(shí)體瘤適應(yīng)癥。早期ADC藥物使用的連接技術(shù)多為腙鍵，易在低pH值環(huán)境中水解，在血液循環(huán)中會(huì)出現(xiàn)緩慢水解的現(xiàn)象，導(dǎo)致采用腙鍵技術(shù)難以設(shè)計(jì)出靶向?qū)嶓w瘤的ADC藥物。近年來，隨著多肽鍵等新一代Cleavable linker的運(yùn)用，靶向?qū)嶓w瘤的ADC藥物迎來了發(fā)展的黃金時(shí)代。
已獲批上市的ADC藥物共涉及到8個(gè)靶點(diǎn)，其中CD22, CD30, CD33, CD79b, BCMA這5個(gè)靶點(diǎn)的適應(yīng)癥為血液腫瘤，諸如急性髓性白血病、霍奇金淋巴瘤等；靶點(diǎn)HER2、Nectin-4、Trop-2的適應(yīng)癥為實(shí)體瘤，獲批適應(yīng)癥分別為HER2陽性乳腺癌/胃癌、尿路上皮癌、三陰乳腺癌。
● 國(guó)內(nèi)已獲批上市的兩款A(yù)DC藥物 ●
2020年，國(guó)內(nèi)已獲批上市的ADC藥物包括羅氏制藥的KADCYLA及武田制藥的ADCETRIS，分別用于HER2陽性乳腺癌、大細(xì)胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。
資料來源：CDE
除此之外，2020年3月，輝瑞B(yǎng)esponsa在中國(guó)的上市申請(qǐng)已納入到優(yōu)先審評(píng)范圍，上市進(jìn)程進(jìn)一步加速，有望成為下一款國(guó)內(nèi)上市的ADC藥物。
● 國(guó)產(chǎn)ADC藥物的臨床布局 ●
截至目前，國(guó)內(nèi)雖然尚未有國(guó)產(chǎn)ADC藥物獲批上市，但包括榮昌生物、科倫藥業(yè)等在內(nèi)的多家本土制藥企業(yè)均布局了ADC藥物的開發(fā)。
從目前的臨床試驗(yàn)進(jìn)展情況來看，進(jìn)入臨床階段的國(guó)產(chǎn)在研ADC藥物共有25款，其中處于Ⅰ期臨床的ADC在研藥物多達(dá)19款，進(jìn)入Ⅱ期臨床及Ⅲ期臨床的ADC在研藥物有6款，其中包括了榮昌生物的RC-48、浙江醫(yī)藥的ARX788、東曜制藥的TAA013、云頂新耀的IMMU-132、科倫藥業(yè)的SKB264及美雅珂的MRG003。
資料來源：藥物臨床登記與信息公示平臺(tái)
值得關(guān)注的是，榮昌生物的RC48采用創(chuàng)新型抗體Disitamab，較曲妥珠單抗，其EC50值更低，有望進(jìn)一步降低ADC藥物常見的不良反應(yīng)等問題，已有的試驗(yàn)數(shù)據(jù)亦表明RC48的肝**低于同類HER2 ADC產(chǎn)品。
圍繞RC48，榮昌生物從2015年開始在國(guó)內(nèi)開展了多項(xiàng)臨床研究，其在研適應(yīng)癥覆蓋了尿路上皮癌、膽道癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌等。其中，晚期胃癌適應(yīng)癥的上市申報(bào)已于2020年8月遞交NMPA，并被納入到優(yōu)先審評(píng)藥品名單，有望在國(guó)內(nèi)率先掀開國(guó)產(chǎn)ADC藥物治療晚期胃癌的序幕。
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