GMP在我國(guó)已實(shí)行多年，制藥同仁口中的新版GMP也已實(shí)行了有十個(gè)年頭了，在實(shí)施過(guò)程中，大家也積累了許多寶貴經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于檢查中關(guān)鍵點(diǎn)和主要內(nèi)容，大家也早已知曉，檢查的流程也都非常熟悉了，但是在現(xiàn)在的GMP檢查中，檢查的方式也不局限于常規(guī)檢查了，現(xiàn)在已經(jīng)轉(zhuǎn)變成飛檢常態(tài)化了，就是要求大家對(duì)于日常的質(zhì)量管理保持持續(xù)合規(guī)狀態(tài)，無(wú)論何時(shí)來(lái)檢查，現(xiàn)場(chǎng)的狀態(tài)應(yīng)該都是一樣的。特別是檢查老師有時(shí)也會(huì)使用一些“特殊”的檢查手段，利用一些我們想象不到的方法，往往會(huì)收到出奇的效果，打開(kāi)了“局面”。俗話說(shuō)出奇制勝，在迎接GMP檢查這場(chǎng)“交鋒”中，這種方式往往能得到真實(shí)的答案?，F(xiàn)在已經(jīng)是飛檢常態(tài)化了，這不，上周一剛上班，就接到了省局電話，說(shuō)車已到門口，就是這么突然。

       而且這一次老師居然翻看了“垃圾筒”，不知是有意還是無(wú)意，原來(lái)我只是聽(tīng)說(shuō)過(guò)，這次真遇上了，不光紙質(zhì)的垃圾，在QC的色譜工作站的回收站也有打開(kāi)看，這檢查方法各位同仁的經(jīng)歷中有沒(méi)有經(jīng)歷過(guò)，垃圾堆中找證據(jù)，說(shuō)實(shí)話垃圾堆中真可能會(huì)有一些被撕毀的記錄，比如生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)中能放置一些與生產(chǎn)無(wú)關(guān)的物品，如果你的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的垃圾筒里有了一些帶字的包裝或都是類似于A4紙樣?xùn)|西，那么可能你就要引出生產(chǎn)車間所涉及到的地方，由一張廢記錄可會(huì)引出記錄不受控的問(wèn)題。

       如果有記錄被任意丟棄，數(shù)據(jù)任意刪除就可能會(huì)涉及到數(shù)據(jù)完事性問(wèn)題，原始數(shù)據(jù)無(wú)法追溯，還有你的記錄的管理是否受控，有沒(méi)有被隨意替換的可能。這就是記錄背后的問(wèn)題。管控文件管理規(guī)定是怎么規(guī)定的，有沒(méi)有記錄的收發(fā)臺(tái)帳，記錄的專人發(fā)放還是靠編號(hào)控制，是否真的做到了受控，網(wǎng)上也有曝出有的企業(yè)在受控文件上都加蓋受控章，但在不同的部門里卻發(fā)現(xiàn)了三枚相同的受控章，這就說(shuō)明你的文件記錄沒(méi)有做到真正受控，只是表面受控。

       關(guān)于標(biāo)識(shí)的問(wèn)題，就是在檢查期間，涉及到生產(chǎn)車間、QC實(shí)驗(yàn)室，以及我們的倉(cāng)儲(chǔ)，現(xiàn)場(chǎng)管理的內(nèi)容。除了現(xiàn)場(chǎng)整潔之外，你的標(biāo)識(shí)，包括整個(gè)廠房的標(biāo)識(shí)，設(shè)備的標(biāo)識(shí)和物料的標(biāo)識(shí)。廠房的標(biāo)識(shí)包括建筑的編號(hào)，房間的編號(hào)，房間的名稱等。設(shè)備的標(biāo)識(shí)包括運(yùn)行狀態(tài)的標(biāo)識(shí)，清潔狀態(tài)的標(biāo)識(shí)。運(yùn)行狀態(tài)包括“在用”、“待用”和“停用”。如果你停用了設(shè)備，不能及時(shí)清除現(xiàn)場(chǎng)的話，那么它的清潔頻次是怎么規(guī)定的，就該在你有SOP里面有規(guī)定。清潔狀態(tài)的標(biāo)識(shí)就包括已清潔和待清潔。已清潔要標(biāo)明清潔有效期到什么時(shí)候，待清就是什么時(shí)間完成清潔，都應(yīng)該是有規(guī)定的。

       物料方面，對(duì)物料的名稱和數(shù)量都要符合要求，物料名稱的一致性和規(guī)范性要符合要求，或者是你現(xiàn)場(chǎng)的貨位卡，和你現(xiàn)場(chǎng)實(shí)物的數(shù)量名稱都要一致，包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，供應(yīng)商清單、工藝規(guī)程、檢驗(yàn)報(bào)告的名稱都應(yīng)該是一致的。比如說(shuō)羥丙甲纖維素，可能你為了書寫方便你寫了個(gè)HPMC，有的一線員工就不知道這個(gè)代碼是什么料，就會(huì)有誤用的風(fēng)險(xiǎn)，所以說(shuō)名稱一定要規(guī)范要一致。再一個(gè)就是物料的數(shù)量，帳物要相符，可以從你的采購(gòu)的發(fā)票到物料的驗(yàn)收、到請(qǐng)驗(yàn)、到QC的報(bào)告發(fā)出，再到這批物料車間的領(lǐng)用，現(xiàn)場(chǎng)的剩余，整個(gè)物料都能追溯到它的物料平衡。當(dāng)然有的老師還強(qiáng)調(diào)一個(gè)“三流歸一”，也就是你的物料流，票具流，還有現(xiàn)金流都要能夠符合，要一致。

       質(zhì)量管理系統(tǒng)的檢查，其中一個(gè)是變更，我們知道變更是要受控的，這個(gè)受控是體現(xiàn)在你變更事件的本身要受控，另外一個(gè)就是我們變更過(guò)程中涉及到的那些關(guān)聯(lián)情況，還要強(qiáng)調(diào)變更要在批準(zhǔn)后實(shí)施，所有的變更都應(yīng)該在批準(zhǔn)后實(shí)施，無(wú)論是與注冊(cè)有關(guān)的還是無(wú)關(guān)的，再一個(gè)就是相關(guān)批次產(chǎn)品的放行，放行的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)該在變更程序里面有規(guī)定，你是變更批準(zhǔn)后不再放行，還是變更關(guān)閉后才可以放行?。?

       例如口服固體制劑更換工作原理不同的設(shè)備變更按照現(xiàn)在的《已上市化學(xué)藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》來(lái)評(píng)估，屬于中度變更，按照中等變更的要求，需要省局備案，并提供不少于三個(gè)月的定性研究資料，這也就意味著，新設(shè)備生產(chǎn)三批產(chǎn)品后至少三個(gè)月不能使用，如果舊設(shè)備拆除，新設(shè)備還是多產(chǎn)品共用，那么這條生產(chǎn)線將停產(chǎn)三個(gè)月，所以對(duì)于變更執(zhí)行前，我們要充分的評(píng)估其合理性。

       偏差是質(zhì)量管理體系的第二個(gè)檢查重點(diǎn)，就是要有偏差的管理規(guī)定，出現(xiàn)了偏差要按照程序進(jìn)調(diào)查分析，偏差后面的糾正預(yù)防措施，無(wú)論是糾正措施還是預(yù)防措施，往往落實(shí)到文件修訂上，另外偏差要定期的進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析、分類，針對(duì)出現(xiàn)頻率高的偏差，要分析原因，要從系統(tǒng)上去考慮怎么去整改去預(yù)防，而且當(dāng)你下一個(gè)統(tǒng)計(jì)周期再回顧的時(shí)候要進(jìn)行一個(gè)分析比對(duì)，評(píng)估所采取措施的有效性。

       質(zhì)量管理系統(tǒng)的第三個(gè)重點(diǎn)內(nèi)容就是年度回顧，年度回顧報(bào)告每年應(yīng)對(duì)所生產(chǎn)的藥品按照品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，上年度生產(chǎn)而本年度沒(méi)有生產(chǎn)的產(chǎn)品也要進(jìn)行回顧，因?yàn)殡m然沒(méi)有生產(chǎn)，但你的產(chǎn)品還在市場(chǎng)銷售，有銷售可能就會(huì)有市場(chǎng)反饋、投訴等，而且你的產(chǎn)品還有穩(wěn)定性考察，這時(shí)候考察周期也沒(méi)有結(jié)束，所以說(shuō)這種沒(méi)有生產(chǎn)的產(chǎn)品也要進(jìn)行回顧，

       定期審計(jì)的關(guān)注，主要關(guān)注你的委托合同質(zhì)量協(xié)議職責(zé)的履行情況，相關(guān)的變更偏差OOS處理的情況，物料和產(chǎn)品的追溯，物料平衡主品的履行，如果是委托生產(chǎn)的還要有藥監(jiān)部門的許可，跟蹤檢查的結(jié)果，如果涉及到共線生產(chǎn)的是否有風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告，風(fēng)險(xiǎn)防控措施的有效性，定期審計(jì)主要是關(guān)注質(zhì)量體系運(yùn)行的有效性。審計(jì)的頻次要基于風(fēng)險(xiǎn)，可自行制定審計(jì)的頻次，看物料是關(guān)鍵物料還是一般物料，如果是委托生產(chǎn)的就在委托生產(chǎn)的質(zhì)量協(xié)議里有明確審計(jì)的周期，法規(guī)有明確規(guī)定的要依規(guī)審計(jì)，例如持有人應(yīng)當(dāng)至少每年對(duì)受托方進(jìn)行一次現(xiàn)場(chǎng)審核。

       現(xiàn)場(chǎng)的文件管理，包括管理文件、操作文件、記錄、臺(tái)賬等。文件就是強(qiáng)調(diào)可操作性和受控性，就是現(xiàn)場(chǎng)操作的規(guī)范性，是否是按照你的SOP去執(zhí)行的，包括潔凈區(qū)人員的著裝等。GMP檢查要點(diǎn)主要有全面性和真實(shí)性，真實(shí)性是一個(gè)大前提，無(wú)論是哪種檢查，不管是生產(chǎn)許可，還是GMP一致性評(píng)價(jià)，還是注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查，真實(shí)性是最基本的要求，出現(xiàn)了真實(shí)性的問(wèn)題，是最大的問(wèn)題。對(duì)于企業(yè)弄虛作假的行為國(guó)家采取否決的態(tài)度，如果發(fā)現(xiàn)你弄虛作假，可能隨時(shí)就中止檢查了。當(dāng)在看到工藝文件的時(shí)候，如果一份文件內(nèi)紙張的顏色不一致，那他可能懷疑你對(duì)文件進(jìn)行換頁(yè)了，而你如果沒(méi)有任何理由解釋該問(wèn)題，那老師可能會(huì)追溯你上一版的文件，甚至再往上追，看你文件之間的一致性，變更了是不是有體現(xiàn)，檢查圍繞著真實(shí)性，一致性、數(shù)據(jù)可靠性開(kāi)展，來(lái)判斷企業(yè)體系的運(yùn)行情況。檢查其實(shí)就像中醫(yī)看病一樣，通過(guò)望、聞、問(wèn)、切來(lái)進(jìn)行，首先是看，看操作、看物料、看設(shè)備，另外就是聽(tīng)你企業(yè)匯報(bào)，然后就是現(xiàn)場(chǎng)提問(wèn)，通過(guò)這些方法，對(duì)你企業(yè)的一個(gè)多方位的評(píng)估，發(fā)現(xiàn)你企業(yè)的可能存在的缺陷，從而判斷企業(yè)質(zhì)量體系整體運(yùn)行的情況。

       以上只是個(gè)人在經(jīng)歷了一次飛行檢查后的思考，大家有不同看法請(qǐng)留言討論，謝謝。