2021年已經(jīng)接近尾聲，時(shí)間定格在2021年12月28日，車間收到了本廠質(zhì)量管理部發(fā)出的2022年驗(yàn)證總計(jì)劃。其實(shí)質(zhì)量部的年度驗(yàn)證計(jì)劃也是從我們各個(gè)車間2021年?度驗(yàn)證總結(jié)報(bào)告的基礎(chǔ)上扒出來的，我們車間先將本年內(nèi)所完成的驗(yàn)證方面的工作進(jìn)行匯總，涉及工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證、設(shè)備確認(rèn)在執(zhí)行完成后，將驗(yàn)證時(shí)間進(jìn)行更新形成年度驗(yàn)證總結(jié)。質(zhì)量部依據(jù)規(guī)定的驗(yàn)證周期（1、2、3年）進(jìn)行滾動(dòng)，這樣就生成了下一次的驗(yàn)證（確認(rèn)）時(shí)間節(jié)點(diǎn)，依據(jù)驗(yàn)證周期排出2022年所需驗(yàn)證的時(shí)間，就是各項(xiàng)驗(yàn)證與確認(rèn)的時(shí)間，此乃驗(yàn)證計(jì)劃（計(jì)劃內(nèi)）的核心內(nèi)容。

       驗(yàn)證主計(jì)劃只是一個(gè)指引，告知我們下一年度計(jì)劃內(nèi)的驗(yàn)證內(nèi)容有這些。2022年驗(yàn)證計(jì)劃下發(fā)后其中有幾臺設(shè)備的性能再確認(rèn)引起我的質(zhì)疑——有固定提升機(jī)、干法整粒機(jī)、烘鞋機(jī)。看到這些設(shè)備，我也很無奈，非關(guān)鍵設(shè)備我不想做確認(rèn)，但我小兵一個(gè)，離質(zhì)量部經(jīng)理還有好幾級，提意見提不上去，級別不對等，官大五級壓死人??！只能壓住怒火接受，在我看來這幾臺設(shè)備不需要做再確認(rèn)的，有點(diǎn)過度驗(yàn)證了，為了驗(yàn)證而驗(yàn)證。我從法規(guī)、指南方面發(fā)表一下個(gè)人觀點(diǎn)，希望某些人可以看見，但又怕您看見，就是這樣一個(gè)矛盾的心理哈哈！

       圖1：干法整粒機(jī)

       GMP中對于驗(yàn)證和確認(rèn)是這樣描述的：

       “第138條，企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)和驗(yàn)證的范圍和程度要經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評估來確定。”

       “第139條的關(guān)鍵點(diǎn)是采用經(jīng)驗(yàn)證的工藝、設(shè)備、操作方法進(jìn)行生產(chǎn)，并保持驗(yàn)證狀態(tài)。”

       “第143條關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行驗(yàn)證”

       規(guī)范中多次提到了“關(guān)鍵的”，關(guān)鍵說的是CQA、CPP方面的，比如說關(guān)鍵生產(chǎn)制粒參數(shù)（制粒時(shí)間、攪拌轉(zhuǎn)速)，壓片參數(shù)（主壓力、壓片速度），關(guān)鍵清潔工藝參數(shù)（水溫、水壓、時(shí)間、流速、沖洗次數(shù)）、生產(chǎn)環(huán)境中的關(guān)鍵參數(shù)（溫度、濕度、壓差）等。這些參數(shù)對應(yīng)的都是濕法制粒機(jī)、沸騰制粒機(jī)、壓片機(jī)等，這些設(shè)備的參數(shù)在工藝規(guī)程和生產(chǎn)記錄都是體現(xiàn)的。但文中所述設(shè)備都與關(guān)鍵參數(shù)不粘邊啊，產(chǎn)品的工藝規(guī)程中所要控制的關(guān)鍵參數(shù)都沒有提到它們。但要是說與產(chǎn)品接觸，也就是整粒機(jī)與產(chǎn)品有接觸了，可能這個(gè)還有點(diǎn)爭議，整粒機(jī)剛安裝的時(shí)候我們也是進(jìn)行了IOPQ確認(rèn)的，與產(chǎn)品直接接觸的部件材質(zhì)如錐斗、篩網(wǎng)也經(jīng)過了確認(rèn)，并且篩網(wǎng)是沖孔形成而不是編織的，意思就是比較緊固，每次使用前后都會(huì)有篩網(wǎng)完好性確認(rèn)，即使壞了也容易發(fā)現(xiàn)。?材質(zhì)首次確認(rèn)符合要求并具有材質(zhì)證明，我們產(chǎn)品性質(zhì)也穩(wěn)定，不會(huì)導(dǎo)材質(zhì)變化的，整粒機(jī)操作在生產(chǎn)工藝上沒有參數(shù)要求，只有說將干燥后的顆粒通過一下整粒機(jī)，目測顆粒均勻一致。此設(shè)備的功能更多是承擔(dān)轉(zhuǎn)移物料的作用。烘鞋機(jī)是用于潔凈區(qū)的鞋子清潔后的烘干操作，如果不烘干那就晾干，更是與工藝無關(guān)。PS：我們是D級潔凈區(qū)。提升機(jī)嘛，就是用于物料的提升，根本不接觸物料，接觸物料的是料斗。

       所以說這類設(shè)備都與關(guān)鍵的工藝參數(shù)塔不上，影響不到工藝。可以只進(jìn)行首次的調(diào)試與確認(rèn)后，根據(jù)設(shè)備的維護(hù)和保養(yǎng)要求進(jìn)行定期的維護(hù)保養(yǎng)就可以了。

       法規(guī)中所說的“關(guān)鍵要素”，如果設(shè)備的運(yùn)行參數(shù)決定著產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝參數(shù)，設(shè)備的這項(xiàng)關(guān)鍵功能參數(shù)是要經(jīng)過確認(rèn)的，所以與關(guān)鍵工藝參數(shù)相關(guān)的設(shè)備參數(shù)是要重點(diǎn)關(guān)注的。

       圖2：提升機(jī)

       從指南角度分析一下，我參考2019年6月，ISPE推出的《調(diào)試與確認(rèn)》指南，該指南文件適用于藥廠建造符合FDA規(guī)范的生產(chǎn)設(shè)施的設(shè)計(jì)、建造、調(diào)試移交及確認(rèn)。指南中將系統(tǒng)分為兩類：直接影響系統(tǒng)、非直接影響系統(tǒng)。直接影響系統(tǒng)定義為直接影響產(chǎn)品CQA的系統(tǒng)，或直接影響關(guān)鍵公用系統(tǒng)提供的產(chǎn)品質(zhì)量的系統(tǒng)。所有其他系統(tǒng)被認(rèn)為是非直接影響系統(tǒng)。本指南提出了由8個(gè)問題（Q1-Q8）組成的系統(tǒng)分類的標(biāo)準(zhǔn)，對至少一個(gè)問題的肯定回答表明該系統(tǒng)是一個(gè)直接影響系統(tǒng)。

       分類后的驗(yàn)證策略是，直接影響系統(tǒng)除了調(diào)試，還需要確認(rèn)，非直接影響系統(tǒng)僅需調(diào)試。

       問答中所涉及的簡稱：產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）、關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）相關(guān)聯(lián)的風(fēng)險(xiǎn)評估方法，識別系統(tǒng)/設(shè)備的關(guān)鍵方面（CA）/關(guān)鍵設(shè)計(jì)要素（CDE）。

       Q1：系統(tǒng)是否包含CAs/CDEs或執(zhí)行功能，以滿足包括CPPs在內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)工藝需求(CQAs)？

       這個(gè)問題有兩個(gè)輸入：產(chǎn)品和工藝知識（CQAs and CPPs）。如果系統(tǒng)控制或監(jiān)視CPP，那么這個(gè)問題的答案應(yīng)該是肯定的,本文已分析過干法整粒機(jī)、洪鞋機(jī)、提升機(jī)均不涉及產(chǎn)品關(guān)鍵工藝參數(shù)及關(guān)鍵質(zhì)量屬性，所以答案為否。

       Q2：系統(tǒng)是否與產(chǎn)品或工藝流有直接接觸，這種接觸是否有可能影響最終產(chǎn)品質(zhì)量或?qū)颊邩?gòu)成風(fēng)險(xiǎn)需要考慮的風(fēng)險(xiǎn)因素？

       GMP要求產(chǎn)品接觸材料是惰性的、非添加劑的和無吸附性的，使藥品的安全、特性、強(qiáng)度、質(zhì)量或純度不受影響。接觸生產(chǎn)工藝的材料是否會(huì)腐蝕并將腐蝕產(chǎn)品帶入生產(chǎn)工藝？如果這些風(fēng)險(xiǎn)因素中有任何一個(gè)是系統(tǒng)的固有組成部分，那么答案應(yīng)該是肯定的。上述設(shè)備中僅干法整粒機(jī)與產(chǎn)品接觸，材質(zhì)在首次已做確認(rèn)為316L不銹鋼，符合規(guī)范要求并且材質(zhì)沒有發(fā)生過改變，所以不需做再確認(rèn)。?當(dāng)涉及影響產(chǎn)品質(zhì)量的要素發(fā)生改變時(shí)需確認(rèn)材質(zhì)，此項(xiàng)內(nèi)容在驗(yàn)證主計(jì)劃中做一下說明即可。另外兩設(shè)備均不與產(chǎn)品或工藝流接觸，所以答案為否。

       Q3：該系統(tǒng)是否提供工藝助劑或生產(chǎn)一種成分或溶劑（例如注射用水、純化水），該物質(zhì)的質(zhì)量（以及是否符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）是否會(huì)影響最終產(chǎn)品質(zhì)量或?qū)颊邩?gòu)成風(fēng)險(xiǎn)？

       需要考慮的風(fēng)險(xiǎn)因素：為了生產(chǎn)高質(zhì)量的產(chǎn)品，工藝助劑、成分、溶劑是否需要明確的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)工藝助劑、成分或溶劑是否可引入其他成分到工藝流（例如微生物污染、腐蝕產(chǎn)品、系統(tǒng)不當(dāng)清洗產(chǎn)生的殘留物）？?如果這些風(fēng)險(xiǎn)因素中有任何一個(gè)是系統(tǒng)的固有組成部分，那么答案應(yīng)該是肯定的，文中所提及設(shè)備都不提供藝助劑，答案為否。

       Q4：系統(tǒng)是否用于清洗、消毒或滅菌，系統(tǒng)的故障是否會(huì)導(dǎo)致無法充分的清潔、消毒或消毒，從而導(dǎo)致患者面臨風(fēng)險(xiǎn)？

       需要考慮的風(fēng)險(xiǎn)因素：清潔、消毒和滅菌系統(tǒng)正常運(yùn)行對產(chǎn)品質(zhì)量是否至關(guān)重要（大多數(shù)情況下是的）。用于清潔、消毒或消毒的物質(zhì)的質(zhì)量（例如：注射用水、純化水、純蒸汽、清潔或消毒試劑）將任何雜質(zhì)引入工藝設(shè)備影響清潔、消毒或滅菌工藝的有效性和可重復(fù)性。?如果這些風(fēng)險(xiǎn)因素中有任何一個(gè)是系統(tǒng)的固有組成部分，那么答案應(yīng)該是肯定的，文中所提及設(shè)備都不參與清潔和消毒，答案為否。

       Q5：該系統(tǒng)是否用于創(chuàng)建適當(dāng)?shù)沫h(huán)境(例如，氮?dú)飧采w、封閉工藝、暴露的灌裝區(qū)域的空氣質(zhì)量、溫度的維持、作為產(chǎn)品CPPs的濕度)，以及對于這個(gè)過程和系統(tǒng)的故障是否會(huì)對患者構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)？

       在工藝的不同階段，可能需要控制溫度，濕度，無菌，無氧或加壓環(huán)境，提供這種環(huán)境的系統(tǒng)（包括提供無菌空氣，單向流動(dòng)/ HEPA過濾空氣在潔凈室氮?dú)庵信c工藝流接觸）將歸入此類別。?如果系統(tǒng)無法正常運(yùn)行或無法提供必要質(zhì)量的所需環(huán)境則意味著存在產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，則此問題的答案應(yīng)為“是”，文中所提及設(shè)備都不提供生產(chǎn)環(huán)境的保持，答案為否。

       Q6：系統(tǒng)是否使用、產(chǎn)生、處理或存儲(chǔ)受21 CFR第11部分和EU GMP Vol.4，附件11或當(dāng)?shù)氐刃Хㄒ?guī)約束的數(shù)據(jù)，以用于接受或拒絕產(chǎn)品？

       該標(biāo)準(zhǔn)針對固件，軟件，PLC，SCADA，PCS，BAS，網(wǎng)絡(luò)，電子表格和數(shù)據(jù)庫，文中所提及設(shè)備都無固件、軟件等，所以答案為否。

       Q7：系統(tǒng)是否提供容器封閉或產(chǎn)品保護(hù)，其失效會(huì)對患者造成風(fēng)險(xiǎn)或降低產(chǎn)品質(zhì)量？

       需要考慮的風(fēng)險(xiǎn)因素：系統(tǒng)是否提供封閉或密封系統(tǒng)是否在運(yùn)輸或產(chǎn)品移動(dòng)期間控制或提供外部環(huán)境？?如果這些風(fēng)險(xiǎn)因素中的任何一個(gè)是系統(tǒng)的固有部分，那么這個(gè)問題的答案應(yīng)該是肯定的，本條問題側(cè)重于產(chǎn)品的內(nèi)包裝，文中所提及設(shè)備都不提供產(chǎn)品的保護(hù)，答案為否。

       Q8：該系統(tǒng)是否提供產(chǎn)品識別信息（例如：批號、有效期、防偽功能），且無需單獨(dú)確證或者該系統(tǒng)用于確證這些信息的？

       需要考慮的風(fēng)險(xiǎn)因素：是否有任何包裝部件，如被損壞，會(huì)對產(chǎn)品質(zhì)量或特性造成影響？執(zhí)行標(biāo)簽批號、有效期核實(shí)和準(zhǔn)確打印的系統(tǒng)，如果這些風(fēng)險(xiǎn)因素中有任何一個(gè)是系統(tǒng)的固有組成部分，那么答案應(yīng)該是肯定的，文中所提及設(shè)備都不提供產(chǎn)品的保護(hù)，答案為否。

       圖3：烘鞋機(jī)

       從法規(guī)和ISPE基準(zhǔn)指南 5 調(diào)試與確認(rèn)兩方面來分析，上述設(shè)備對產(chǎn)品質(zhì)量的影響都不是主要的，因些我們按照一般設(shè)備進(jìn)行管控就可以了，定期做好預(yù)防性維護(hù)，保證功能正常就可以，無須通過驗(yàn)證來證明其安全有效，從驗(yàn)證方面來說，關(guān)鍵工藝參數(shù)所對應(yīng)的設(shè)備參數(shù)我們要進(jìn)行確認(rèn)，但關(guān)鍵工藝參數(shù)在本文討論的設(shè)備里也沒有體現(xiàn)，所以說我們也找不到要確認(rèn)的點(diǎn)。不知大家觀點(diǎn)是怎樣的，歡迎留言討論??！