近日，美國創(chuàng)新生物技術公司Immunocore宣布旗下創(chuàng)新療法Tebentafusp獲得FDA批準，用于治療HLA-A*02:01基因型、轉(zhuǎn)移性或不可切除的葡萄膜黑色素瘤，商品名為Kimmtrak。
獲批TCR療法 細胞治療實體腫瘤
Tebentafusp是一款First-in-class的新型雙特異性蛋白，由工程化改造的T細胞受體（TCR）以及抗CD3的單鏈抗體片段（scFv）組成，其TCR部分靶向gp100，scFv部分則靶向CD3以募集T細胞，實現(xiàn)對癌細胞的靶向性殺傷。
該療法是使用 Immunocore公司ImmTAC 技術平臺開發(fā)的首 個商業(yè)化品種，目前歐洲藥品管理局、英國藥品和醫(yī)療保健監(jiān)管機構(gòu)、加拿大衛(wèi)生部和澳大利亞治療用品管理局也在審查該藥物的上市申請。
值得關注的是，這是FDA 批準的全球第一款用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)的療法，也是 FDA 批準的第一款T 細胞受體（TCR）治療藥物，Tebentafusp的上市拉開了全球T 細胞療法的序幕，細胞療法也由此進入了實體瘤的應用領域。
此前，Kimmtrak已獲得了FDA 授予的突破性治療指定、快速通道和孤兒藥的認定、EMA 加速審評以及英國轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤"早期獲取藥物計劃"下的創(chuàng)新藥物(PIM) 認定。
療效顯著 提前獲批
葡萄膜黑色素瘤是一種罕見的侵襲性黑色素瘤，是成人最常見的原發(fā)性眼內(nèi)惡性腫瘤，高達 50% 的葡萄膜黑色素瘤患者最終會發(fā)展為轉(zhuǎn)移性疾病，不可切除或轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤通常預后不良。
此次，F(xiàn)DA針對Tebentafusp的上市批準是基于IMCgp100-202 (NCT03070392) Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)，該試驗共招募了378 人，臨床結(jié)果顯示：用藥組總生存時間（OS）中位數(shù)為 21.7 個月，而對照組的總生存時間（OS） 中位數(shù)僅為 16個月。
值得關注的是，此次FDA的批準時間比PDUFA 日期 2022 年 2 月 23 日提早了 4 周，獲批進程超出了市場預期。
在安全性方面，3 級細胞因子釋放綜合征 (CRS) 發(fā)生在 <1% 的患者中，沒有 4 級或致命的 CRS 事件。然而，F(xiàn)DA 已在 Kimmtrak 與 CRS 相關的標簽上添加了黑框警告。
細胞療法未來的發(fā)展方向
截至目前，細胞療法CAR-T已經(jīng)有多款產(chǎn)品獲批上市，獲批適應癥均在在血液腫瘤領域。TCR-T和CAR-T都是從腫瘤患者體內(nèi)分離免疫活性細胞，在體外進行擴增和功能鑒定之后，回輸患者，達到直接殺傷腫瘤和激發(fā)機體免疫應答殺傷腫瘤細胞的目的。
不過，兩者的作用機制不同。TCR-T細胞可識別細胞膜表面或細胞內(nèi)來源的腫瘤特異性抗原，靶向大部分的腫瘤特異性抗原，尤其是能識別腫瘤細胞內(nèi)抗原。TCR主要依賴于它們與肽主要組織相容性復合體（pMHC）的相互作用。TCR-T可識別MHC分子呈遞的細胞內(nèi)抗原片段，相比于與癌細胞表面特定抗原結(jié)合抗體片段的CAR-T療法，TCR-T細胞治療的靶點范圍更廣，代表了未來細胞療法的發(fā)展方向，尤其在實體瘤治療領域的潛力值得期待。
此次，Tebentafusp獲批用于葡萄膜黑色素瘤驗證了在實體瘤治療領域的療效。
國產(chǎn)TCR在研療法
目前，基于TCR策略的腫瘤細胞療法正在全球范圍內(nèi)迎來開發(fā)熱潮，在研適應癥覆蓋了胃癌、宮頸癌、黑色素瘤、滑膜肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤及肺癌等多種實體腫瘤。
作為腫瘤細胞免疫療法的未來發(fā)展方向，眾多本土制藥企業(yè)也相繼布局備戰(zhàn)了這一領域的技術開發(fā)，國內(nèi)TCR療法相關的臨床申請數(shù)量位列全球第二，包括香雪制藥、深圳因諾免疫、復星凱特、藥明巨諾、普瑞金生物、星漢德生物等，目前均處于早期研發(fā)階段。
香雪制藥的高親和TCR-T新藥TAEST16001于2020年4月啟動了臨床，招募治療腫瘤抗原NY-ESO-1表達陽性（基因型為HLA-A*02:01）的以軟組織肉瘤為主的晚期惡性實體瘤患者，進行開放、單臂、早期臨床研究。
深圳因諾免疫旗下的TCR-T細胞療法涉及到的腫瘤類型較多，包括了轉(zhuǎn)移性滑膜肉瘤、卵巢癌、肺癌、食道癌、黑色素瘤、膀胱癌、乳腺癌、胰 腺癌、腎癌、胃癌、膽道癌等各類晚期惡性腫瘤。
后來者星漢德生物于2021年底提交的SCG101自體T細胞注射液臨床試驗申請已獲得CDE的受理承辦，擬開發(fā)治療HBV相關肝細胞癌（HCC）的潛在新療法。
經(jīng)歷數(shù)十年基礎科學的創(chuàng)新研發(fā)積累，全球生物醫(yī)藥行業(yè)正步入更多新藥成果的兌現(xiàn)階段，細胞療法等前沿領域?qū)⒂型铀龠M入收獲期。
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