如果您的企業(yè)也正在準(zhǔn)備通過FDA認(rèn)證，那么對于483報告信的學(xué)習(xí)和開展針對性的自查，或許是快速認(rèn)識自我的方式，做為一個醫(yī)藥質(zhì)量管理工作者，這幾個成語我想我們是要有深刻理解它的意思———“舉一反三”、“觸類旁通”、“融匯貫通”。別人家好的東西我們要學(xué)習(xí)，別人不好的東西我們要反思。483報告展示的內(nèi)容對于我們準(zhǔn)備要通過FDA的企業(yè)來說，有很好的參價值，如果有同類問題我們要加以改正，同類問題我們可以避免。
圖源：FDA官網(wǎng)
FDA現(xiàn)場缺陷報告（又稱“483報告”）是企業(yè)質(zhì)量體系出現(xiàn)問題的直接反映，企業(yè)對483合理恰當(dāng)?shù)幕貜?fù)將很大程度上避免收到FDA的警告信，從而順利通過檢查。
2022年3月9日，F(xiàn)DA接連發(fā)布了2封針對無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)（企業(yè)名稱已忽略）的483表格。同樣是生產(chǎn)無菌產(chǎn)品，兩家企業(yè)都出現(xiàn)了諸如環(huán)境清潔、消殺不徹底，潔凈區(qū)空氣處理或驗證不到位等情況。而且還存在人員的無菌操作意識不強，共線生產(chǎn)時清場不徹底的缺陷。筆者總結(jié)、對比分析了兩份483的內(nèi)容，供各位一同學(xué)習(xí)無菌產(chǎn)品的常見缺陷與合規(guī)要求。
警告信1
觀察1：消毒劑接觸時間（也稱為“停留時間”）和被消毒物品的覆蓋范圍沒有達(dá)到足夠的消毒水平。
我們都知道消毒是否有效，除了取決于消毒劑的效力以外，消毒時間也是一個很重要的參數(shù)，當(dāng)我們在做過消毒劑效力驗證以后，對于消毒器具的消毒時間，比如浸泡時間，保濕時間、多大的物品消毒劑使用多大的量，單位面積的消毒劑使用量都就做出要求，形成規(guī)程供操作人員執(zhí)行。所規(guī)定的要具體，任何一位員工依照消毒規(guī)程去做能夠得到相同的消毒效果。
觀察2：ISO-5級無菌加工區(qū)域存在難以清潔和可能產(chǎn)生微粒的設(shè)備或表面。例如，在B級生產(chǎn)區(qū)中使用帶有暴露木質(zhì)材料的長凳。
這個木質(zhì)材質(zhì)，表面粗糙容易藏污，并不易清潔，再一個死角太多，還吸水，這是典型的民用物品，不管你是無菌生產(chǎn)還是口服制劑，潔凈區(qū)就不能有這個，必須更換成衛(wèi)生材質(zhì)或與產(chǎn)品級別相當(dāng)?shù)牟牧希瑫r舉一反三，其它工具如操作的鑷子、鏟子、剪刀等都就使用衛(wèi)生級別（如不銹鋼材質(zhì)）并易于清潔和消毒，或使用一次性無菌用品。
觀察3：設(shè)施設(shè)計允許劣質(zhì)空氣流入更高潔凈級別的區(qū)域。例如，非潔凈區(qū)的空氣經(jīng)由某種渠道通入ISO-7區(qū)域造成污染。
我們可以想像一下清凈環(huán)境的墻板裂縫了、開膠了，原因可能是廠房時間久了接縫開膠、設(shè)備振動導(dǎo)致設(shè)備與凈化板材間縫隙變大、熱脹冷縮開裂等，所以可以看出企業(yè)對于廠房設(shè)施的日常維護不到位，對廠房維護不重視，同樣裂縫也會導(dǎo)致壓差的不穩(wěn)定，能耗升高、空氣不經(jīng)過濾就進(jìn)入操作間導(dǎo)致交叉污染。
觀察4：ISO-5區(qū)域未在動態(tài)條件下獲得認(rèn)證。例如，沒有對無菌操作下的單向氣流進(jìn)行驗證。沒有對該區(qū)域的環(huán)境指標(biāo)進(jìn)行確認(rèn)或者說是定期的再確認(rèn)，不能證明環(huán)境是持續(xù)受控的狀態(tài)。
對于A級區(qū)在生產(chǎn)過程是應(yīng)該有在線的動態(tài)監(jiān)測裝置，對粒子水平、壓差、風(fēng)速等進(jìn)行監(jiān)測。如果設(shè)備帶有監(jiān)測裝置而沒有開啟是不合適的，如果沒有配置在線裝置那就需要加裝了。
警告信2：
觀察1：在緊鄰生產(chǎn)區(qū)域的地方觀察到害蟲。例如，檢察員分別在ISO-5潔凈層流罩后方和右側(cè)的垃圾桶旁，發(fā)現(xiàn)了兩只明顯的死蒼蠅。
說明企業(yè)蟲鼠控制措施不到位，外圍的控制設(shè)施是可能無效，是否設(shè)置了？設(shè)施有沒有定期的維護，這也可能與廠房維護有關(guān)系，對于昆蟲的控制措施應(yīng)檢查其有效性，另外調(diào)查昆蟲的進(jìn)入途徑，檢查廠房有無需有維修的地方。如果企業(yè)沒有蟲鼠控制相關(guān)經(jīng)驗可以借助外包方，有專業(yè)技術(shù)的單位去做這個事情，這樣的話或許更有效。
觀察2：在生產(chǎn)區(qū)域觀察到非微生物污染。例如，在整個ISO-7潔凈室的地板上觀察到明顯的黑色碎片；墻上膠帶剝落，并帶有明顯的黑色殘留物。現(xiàn)場衛(wèi)生不達(dá)標(biāo)，生產(chǎn)區(qū)不使用的物品不應(yīng)出現(xiàn)在現(xiàn)場，這也從側(cè)面反應(yīng)，人員對于現(xiàn)場操作規(guī)程和清潔規(guī)程的熟悉程度不夠，再一個對操作人員清潔規(guī)程培訓(xùn)做的不好，就應(yīng)該對于崗位人員進(jìn)行再培訓(xùn)，并制訂定期的培訓(xùn)效果評估方法，或考核或定期培訓(xùn)。
觀察3：在填充無菌產(chǎn)品前后，人員進(jìn)行的操作阻礙了開放容器周圍的空氣流通。例如，在垂直氣流ISO-5區(qū)域中，工作人員被觀察到手和前臂放在暴露的無菌注射產(chǎn)品小瓶上方。人員擾亂了產(chǎn)品上方潔凈氣流，使產(chǎn)品發(fā)生污染的概率增加，人員操作不規(guī)范，說明關(guān)鍵生產(chǎn)區(qū)域人員的操作水平和無菌保證意識有待提高，有時候僅僅通過培訓(xùn)難以達(dá)到理想的效果，可以在培訓(xùn)后開展一些看現(xiàn)場模擬無菌生產(chǎn)實操的方式，操作人員輪流演示無菌操作，讓大家共同探討一個那些地方做的不好，可能這樣會更加深刻。
觀察4：高效空氣過濾器（HEPA過濾器）沒有圍繞支撐框架的每個周邊進(jìn)行密封。例如，ISO-7潔凈區(qū)內(nèi)觀察到其中一個HEPA過濾器有一個角沒有固定在隔板上。過濾器安裝不到位，或都由于時間久了過濾器堵塞風(fēng)管壓力增大，導(dǎo)致支撐部位脫扣，氣流不經(jīng)過高效過濾器而直接進(jìn)入潔凈區(qū)。應(yīng)做好過濾器的安裝確認(rèn)檢查，并且要定期檢查過濾器的完好性，完好性檢查可以和日常的風(fēng)速風(fēng)量檢測同步進(jìn)行。
觀察5：人員未進(jìn)行消毒以防止污染。例如，在拿取實驗用品重新進(jìn)入ISO-5層流罩時，沒有對手套進(jìn)行消毒從較低潔凈度的空氣轉(zhuǎn)移到較高潔凈度的空氣中，也沒有用無菌濕巾擦拭塞子袋。
還是人員的操作問題，對于關(guān)鍵工序的人員，一些必要的無菌操作規(guī)范和流程是要掌握的，對于物品轉(zhuǎn)移的程序要做好消毒工作，并進(jìn)行傳遞程序的驗證。
觀察6：人員的防護服穿著不當(dāng)，可能導(dǎo)致防護服被污染。具體來說，工作人員在生產(chǎn)無菌注射藥品時所戴的口罩沒有遮住鼻子；試圖用戴著無菌手套的手固定面罩，并且在繼續(xù)藥品制備操作前未對手進(jìn)行消毒。
在這里說點正確的操作，操作人員的雙手在生產(chǎn)中應(yīng)定期噴灑消毒劑，手臂盡量不要觸摸其它與生產(chǎn)無關(guān)的東西。并且用臂應(yīng)保持在身體的上部。
觀察7：生產(chǎn)危險藥物的同時，沒有提供足夠的清潔用具，以防止交叉污染。具體來說，對非專用攪拌機清潔不充分，使攪拌機混入了黃體酮和褪黑素等活性藥物成分；使用非藥用級別的清潔劑來清潔配制藥物的設(shè)備。
對于任何生產(chǎn)都是不允許出現(xiàn)的，我們藥品生產(chǎn)的宗旨就是保證藥品安全有效，并最大限度的降低產(chǎn)品間的污染的交叉污染。清潔過程盡量不要為了清潔而引入新的物質(zhì)，更何況是生產(chǎn)工藝中不存在的物質(zhì)，清潔方法的不適用、清潔程序的不適用，清潔驗證通過沒有通過，是不中驗證的清潔中的最差條件？如待清潔保持時間、連續(xù)最長生產(chǎn)時間后的清潔驗證結(jié)果合格了嗎？
針對警告信我們還要做好對于問題的回復(fù)，我們回復(fù)的結(jié)果可以被認(rèn)可就不會上升為最終的警告信，不過一旦公開了的信，就是我們都能看到的警告信可能此企業(yè)就已經(jīng)失去了美國銷售權(quán)，這才是警告信可怕的地方。
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