無菌工藝簡單概括來說就是要做好消除和阻隔外源性的污染，外源性的污染消除以后不會再出現(xiàn)，只會由其它的污染源帶入，比如說無菌產(chǎn)品你把它滅菌后，處于密封狀態(tài)時它自己是不會再長菌的，如果說滅菌后又發(fā)現(xiàn)了微生物，一定是由于外源性因素重新污染了，所以說產(chǎn)品它又染菌了。這就是我們的無菌生產(chǎn)工藝一定人做好的兩件事情，一個就是要消除產(chǎn)品本身的微生物負荷，把它由一個有菌的狀態(tài)，通過一些無菌工藝，將產(chǎn)品轉(zhuǎn)變成無菌的狀態(tài)，另一個工作就是要保持產(chǎn)品的無菌狀態(tài)，無菌生產(chǎn)工藝最終就是要解決好這兩方面的問題，控制滅菌產(chǎn)微生物負荷和選擇合適的除菌方法。當(dāng)然對于無菌生產(chǎn)過程的控制是非常重要的，無菌工藝的核心就是生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)中微生物可能會從任何過程引入，人、機、料、法、環(huán)、測都會引入。但生產(chǎn)的產(chǎn)品我們不可能都進行檢驗，當(dāng)檢驗的產(chǎn)品微生物測試的結(jié)果是合格的，我們只能說樣品的無菌水平是合格，并不能絕 對的說，整批產(chǎn)品都是無菌的，除非把所有的產(chǎn)品都檢測了，當(dāng)然所有產(chǎn)品都檢測了，也就失去了生產(chǎn)的意義，此時無菌工藝模擬就是一種證明我們無菌生產(chǎn)過程對于微生物控制是否有效的一種手段。
無菌工藝模擬灌裝驗證是采用微生物培養(yǎng)基替代產(chǎn)品對無菌工藝進行評估的驗證技術(shù)。無菌工藝模擬灌裝驗證通常需要將培養(yǎng)基暴露于設(shè)備、容器密封系統(tǒng)的表面和關(guān)鍵環(huán)境條件中，并模擬實際生產(chǎn)完成工藝操作。然后將裝有培養(yǎng)基的密閉容器進行培養(yǎng)以檢查微生物的生長，并對結(jié)果進行評價，借以確定實際生產(chǎn)中產(chǎn)品被污染的概率。
關(guān)鍵要素一：無菌工藝模擬灌裝驗證次數(shù)和頻率，新生產(chǎn)線在投產(chǎn)之前要做初始驗證，每班次應(yīng)連續(xù)進行3次合格試驗，試驗通過后該生產(chǎn)線才能投入使用。對于一臺灌裝機對應(yīng)多臺同型號凍干機的情況，應(yīng)選取最差條件進行驗證，選擇策略為選取生產(chǎn)線最遠端凍干機連續(xù)驗證三批，剩余凍干機至少各驗證一批；再次驗證時每臺凍干機各驗證一批。初始驗證后，每條生產(chǎn)線每班次半年進行1次，每次至少1批。
對經(jīng)評估可能影響產(chǎn)品無菌性的變更，如空氣凈化系統(tǒng)和設(shè)備的改進、生產(chǎn)工藝重大變動、生產(chǎn)線配置及人員重大變動等，應(yīng)當(dāng)通過至少一批再驗證對工藝無菌保證能力進行評估。
關(guān)鍵要素二：無菌工藝模擬條件及要求，選擇模擬生產(chǎn)的最差工藝條件，例如在準(zhǔn)備階段將物料、灌裝部件、待灌裝的小瓶、膠塞、儲液罐、凍干機和無菌過濾器按照工藝要求在無菌條件下保存到被允許的最長時間。灌裝時在關(guān)鍵區(qū)域保留最多的人員等等。模擬灌裝期間應(yīng)模擬所有類型和規(guī)定數(shù)量的干預(yù)，應(yīng)包含但不限于上次模擬灌裝到本次模擬灌裝期間出現(xiàn)的所有異常情況。
關(guān)鍵要素三：灌裝參數(shù)和數(shù)量灌裝速度，灌裝時應(yīng)選用所有品種中最大的瓶口容器，采用工藝允許的最慢灌裝速度。采用最小的瓶口容器，采用工藝允許的最快灌裝速度。灌裝體積：粉針灌裝工藝，粉末體積考慮分裝設(shè)備調(diào)節(jié)粉末重量范圍，及溶于培養(yǎng)基溶液。溶液量需足以涂在容器的內(nèi)表面并有足夠的氧氣支持微生物生長，灌裝量應(yīng)能達到容器體積的1/3~1/2。
液體灌裝工藝：溶液量需足以涂在容器的內(nèi)表面并有足夠的氧氣支持微生物生長，灌裝量應(yīng)能達到容器體積的1/3~1/2。使用氮氣保護產(chǎn)品的生產(chǎn)線：無菌工藝模擬應(yīng)進行充氮保護模擬操作。
運行持續(xù)時間：通常不少于一個完整批的實際生產(chǎn)操作時間。無菌工藝模擬灌裝驗證需要模擬整個工藝過程，包括從部件、材料的滅菌準(zhǔn)備，一直到完成灌裝和容器密封的整個過程。
灌裝批次量：不得低于10000瓶，對于批量≤10000瓶的產(chǎn)品生產(chǎn)線，可采用不低于批量的模擬灌裝量。
關(guān)鍵要素四：培養(yǎng)基準(zhǔn)備，培養(yǎng)基選擇：根據(jù)實際的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)環(huán)境選擇適用于大多數(shù)微生物生長的胰蛋白胨大豆肉湯（非無菌培養(yǎng)基）3%溶液作為模擬介質(zhì)。粉針制劑產(chǎn)品選用PEG8000和胰蛋白胨大豆肉湯（無菌培養(yǎng)基）3%溶液作為模擬介質(zhì)。但當(dāng)產(chǎn)品無菌檢測中發(fā)現(xiàn)厭氧菌時，應(yīng)考慮選擇硫乙醇酸鹽培養(yǎng)基來代替胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基。
無菌工藝模擬操作，按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進行物料傳遞、部件滅菌、人員進出、設(shè)備操作和清潔。對注射用水過濾器、壓縮空氣過濾器、料液過濾器在無菌工藝模擬灌裝驗證試驗前進行完整性測試。
干擾無菌工藝模擬灌裝驗證試驗應(yīng)當(dāng)盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，包括所有對無菌結(jié)果有風(fēng)險的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干擾。
關(guān)鍵要素五：樣品收集與培養(yǎng)，灌裝樣品的標(biāo)識，按分裝時間順序把灌裝后的密封好的樣品按照時間段順序標(biāo)記，分裝時間，日期，以助于無菌工藝模擬發(fā)現(xiàn)陽性時的追蹤調(diào)查，識別可能的根本原因。如因操作不當(dāng)或儲存不當(dāng)而導(dǎo)致培養(yǎng)基密封性缺陷的，且有批準(zhǔn)的操作規(guī)程規(guī)定可以進行剔除報廢的產(chǎn)品才可以丟棄，丟棄的樣品應(yīng)記錄數(shù)量和原因后剔除。
灌裝樣品培養(yǎng)，扎蓋后搖晃小瓶并確保所有的模擬物料溶解，且內(nèi)表面被培養(yǎng)基接觸。要做到全部灌裝樣品培養(yǎng)、檢查， 5℃培養(yǎng)7天，然后倒置，在30～35℃培養(yǎng)7天，7天和14天時檢查全部樣品的微生物生長情況。若發(fā)現(xiàn)污染應(yīng)注明批號和標(biāo)記，同時檢查密封情況。若有破損注明原因。污染的樣品應(yīng)做微生物鑒別，鑒別到種。灌裝樣品培養(yǎng)結(jié)束后，隨機取出140支，進行靈敏度試驗。
環(huán)境監(jiān)測：環(huán)境條件應(yīng)滿足生產(chǎn)操作的實際條件，并按照日常環(huán)境監(jiān)測要求進行環(huán)境監(jiān)測。
關(guān)鍵要素六：可接受標(biāo)準(zhǔn)及偏差糾正措施，若模擬灌裝失敗，則進行生產(chǎn)過程調(diào)查，進行風(fēng)險評估并采取措施，但不僅限于：
生產(chǎn)環(huán)境沉降菌、懸浮粒子、浮游菌監(jiān)測情況；
人員、設(shè)備污染監(jiān)測情況；
操作間、層流壓差情況；
所用物料微生物、清洗、滅菌情況；
操作人員的操作方法、培訓(xùn)情況；
模擬灌裝過程中的異常情況及處理情況；
設(shè)備、零部件清洗、滅菌情況；
生產(chǎn)過程中的貯存情況、時限是否符合要求；
生產(chǎn)前后過濾器的完整性測試情況。
作者簡介：@A001，一名走在制藥路上的小奮青，從事制劑生產(chǎn)質(zhì)量管理，扎根現(xiàn)場十二年，質(zhì)量體系的踐行者與監(jiān)督者。
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