近日，國際頂級學術期刊Nature上發(fā)表了一項關于非病毒定點整合CAR-T技術的研究成果，這項研究系上海邦耀生物與華東師范大學、浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院共同合作。
中國方案 全球首例
值得關注的是，這是全球首次利用CRISPR/Cas9基因編輯技術在PD1位點實現(xiàn)定點整合的CAR-T細胞產(chǎn)品，也是世界首例非病毒PD1定點整合CAR-T細胞治療淋巴瘤的臨床研究。
首例接受治療的患者至今已疾病完全緩解已超過2年，證明了非病毒定點整合CAR-T細胞治療在臨床應用的可行性。
另外，針對已上市CAR-T療法動輒天價的治療費用，上述非病毒定點整合的中國方案有望從技術層面降低CAR-T療法的成本。
CAR-T制備的一般流程
CAR-T指的是嵌合抗原受體T細胞療法。提取患者 T 細胞在體外進行基因工程改造，借助病毒載體將具有腫瘤細胞識別和 T 細胞激活能力的嵌合抗原受體整合到 T 細胞表面。
在傳統(tǒng)的CAR-T 細胞療法中，研究人員需要先取出患者的 T 細胞，在體外通過病毒載體轉(zhuǎn)染的方法，將針對腫瘤靶點的CAR分子整合到T淋巴細胞中，形成CAR-T細胞，再通過細胞培養(yǎng)，大量增殖被修飾的 CAR-T 細胞，最后將其輸入到患者體內(nèi)進行治療。CAR-T的制備包括了質(zhì)粒、病毒載體及CAR-T細胞等多個復雜環(huán)節(jié)，不同企業(yè)的生產(chǎn)方式及策略存在差異。
不過，總體上來看CAR-T療法是典型的定制化、個性化治療模式。
已上市CAR-T 產(chǎn)品 價格壁壘高
2017 年 8 月，諾華 Kymriah 經(jīng) FDA 批準上市，成為全球首 款獲批的 CAR-T 產(chǎn)品，正式揭開細胞治療時代序幕。繼諾華 Kymriah之后，海外市場FDA陸續(xù)批準上市了Gilead/Kite Pharma 的 Yescarta 和 Tecartus、BMS 的 Breyanzi 和 Abecma、傳奇生物的西達基奧侖賽。
2021年6月，復星凱特的阿基侖賽注射液獲批，成為國內(nèi)首 個獲批上市的CAR-T細胞治療產(chǎn)品。
值得關注的是，從目前在美國上市的部分CAR-T產(chǎn)品來看，這類療法的均定價約為37.3-47.5萬美元之間，折合人民幣為超過200萬元，2021年在中國批準的首 款CAR-T產(chǎn)品阿基侖賽注射液亦是120萬元人民幣的天價，即使遠低于海外產(chǎn)品的價格但也創(chuàng)造了國產(chǎn)藥的定價紀錄，高昂的價格壁壘極大地影響了這些CAR-T產(chǎn)品的可及性。
病毒載體在CAR-T制備成本中的角色
CAR-T產(chǎn)品高昂價格門檻在很大程度上是由其定制化生產(chǎn)、個性化治療模式?jīng)Q定的，不同的環(huán)節(jié)占比有所差異。從CAR-T細胞的制備過程中，需要借助病毒載體轉(zhuǎn)染細胞，完成將編碼特異性抗原識別結(jié)構(gòu)域及 T 細胞激活信號的遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)入T 細胞的過程，病毒載體的使用是其中成本的重要方面。
不論是采用自主生產(chǎn)還是外包服務的方式，一對一定制化生產(chǎn)、個性化治療需要的批次產(chǎn)量均較少，均攤到每位患者的載體費用就會很高。
隨著基因編輯技術的不斷發(fā)展與進步，通過CRISPR/Cas9介導的非病毒定點整合技術也成為了目前國際細胞免疫治療領域的研究前沿，邦耀生物等在這一領域的研究為這項技術的臨床應用帶來了可能，也讓人們看到了技術變革帶來成本降低的希望。
邦耀生物非病毒定點整合CAR-T平臺
具體而言，邦耀生物報道的非病毒定點整合CAR-T平臺Quikin CART，利用CRISPR/Cas9基因編輯技術對T淋巴細胞中PD1位點精確敲除，定點插入針對腫瘤細胞的靶向CD19 CAR分子，構(gòu)建完成全新的非病毒定點整合CAR-T細胞（PD1-19bbz），并且首次在臨床研究中驗證了這種新型CAR-T細胞的安全性及有效性。
簡言之，非病毒生產(chǎn)工藝替代病毒載體有望極大地降低產(chǎn)品CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)的高昂成本。
同時，相比于以往病毒載體的方式，非病毒定點整合的Quikin CART技術還擁有其他優(yōu)勢：首先，定點整合大大提高了每個CAR序列在基因組特定位點的插入精確性，避免了病毒載體隨機插入導致的致瘤風險，產(chǎn)品均一性、安全性和有效性進一步提高；其次，簡化了制備流程，一步制備即可同時實現(xiàn)CAR持續(xù)性表達與T細胞內(nèi)源基因調(diào)控的雙重需求，大大縮短了整個產(chǎn)品的制備時間。
綜合成本降低的潛力及安全性、療效、時間等的多重優(yōu)勢，這種非病毒定點整合CAR-T技術有望給患者帶來全新的體驗，值得關注。
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