首先關于API工藝開發(fā)的目的，當我們有一個API研發(fā)項目的時候，就必須要知道其預期的研發(fā)目的是什么，這樣我們才知道研發(fā)工作從哪里出發(fā)到哪里結束。對于原料藥而言，首先是要確定目標化合物，知道要開發(fā)什么樣的分子結構，然后設計合成路線、工藝優(yōu)化、質(zhì)量研究、中試放大和工藝驗證、商業(yè)化生產(chǎn)。
工藝開發(fā)階段
工藝開發(fā)階段有幾個方面需要注意，當項目確定下來，在第一時間應該進行一些調(diào)研，包括專利方面的評估，盡可能多的找到已經(jīng)公開的相關信息，設計出多條可能的合成路線，當使用不同的合成路線的時候，需要考慮哪些路線可能會存在知識產(chǎn)權的侵權風險，以防在開發(fā)完成才發(fā)現(xiàn)，若在研究完成后才發(fā)現(xiàn)合成的路線已經(jīng)處于專利保護中了，那就浪費了時間和資源，到頭來一地雞毛。
當合成路線確定下來以后，需要精心對每一步進行設計并優(yōu)化，根據(jù)先前積累的知識，對所有有可能的反應，有可能產(chǎn)生的副產(chǎn)物、最終收率等都要進行評估，同時涉及到后處理工藝步驟的評估，包括淬滅、純化、過濾、干燥等。盡可能做到第一次就把它做對。利用對反應機理的理解充分理解這個反應的構成，盡可能對后來的工藝優(yōu)化打好基礎。
工藝設計中要特別重視雜質(zhì)的生成，雜質(zhì)的生成對我們產(chǎn)品的質(zhì)量非常重要，在研發(fā)的不同階段分別制定出雜質(zhì)控制的策略。
最后我們要進行工藝優(yōu)化，對一些關鍵工藝參數(shù)的確認以確保未來在不斷的放大過程中保證我們的產(chǎn)品質(zhì)量。
工藝研究階段
工藝研究前期的任務：工藝路線的設計和選擇，通過文獻調(diào)研、不同合成路線的優(yōu)化，優(yōu)缺點的對比。反應條件的篩選，反應試劑、催化劑、溶劑、反應溫度、反應時間、物料配比等，反應前的試驗設計我們也應充分利用好，并進行實驗后的數(shù)據(jù)分析。再有就是工藝開發(fā)過程中的雜質(zhì)研究，雜質(zhì)研究在工藝路線基本確定后就應立即開始。要研究反應中的副產(chǎn)物是什么，副產(chǎn)物產(chǎn)量有多少都應了解。
工藝研究的后處理階段，當工藝路線已經(jīng)確定下來以后，反應條件已經(jīng)確定下來了就要考慮怎么將產(chǎn)品從一個混合物中分離出來，這時候分離方式會有很多種，如蒸餾、結晶、過濾、洗滌等，要從中選擇最適合的后處理方式。后處理方式確定下來以后，要對工藝安全和廢物的處理充分的研究，像危險性研究、三廢的處理方案，三廢的處理有如果掌握的不好也會占用很多的資源，最終這些都會攤在研發(fā)成本和后期的生產(chǎn)成本上面，目前三廢處理的代價越來越高了。所以也需要考慮盡可能把三廢處理在實驗過程中控制好。
工藝轉(zhuǎn)移階段
工藝轉(zhuǎn)移階段，項目再前推進就是工藝轉(zhuǎn)移，在臨床前基本上所有的反應都是在實驗室中進行的，當要進行I期臨床研究時，產(chǎn)品就要在商業(yè)化生產(chǎn)條件下生產(chǎn)。這時候就牽扯到工藝轉(zhuǎn)移，工藝轉(zhuǎn)移必須能考察未來要進行轉(zhuǎn)移的設備之間的匹配性，未來假如能夠商業(yè)化生產(chǎn)的話，要考慮提前進行工藝驗證，防止工藝轉(zhuǎn)移后發(fā)生產(chǎn)品質(zhì)量的問題。
圖片來源于作者
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其他注意點
在這里有幾點需要注意的地方，DOE及平行反應，盡可能的在開發(fā)過程中采用DOE及平等反應，這樣可以在短時間內(nèi)得到最優(yōu)的反應條件，同時當反應條件基本確定下來以后，一定要進行破壞性試驗，以確定工藝的邊界，反應條件在什么時候會出問題，這個可以避免在未來的生產(chǎn)過程中，產(chǎn)品質(zhì)量在什么條件下會出問題，另外還要進行強化試驗，通過強化試驗，特別是針對雜質(zhì)的控制所考慮，因為有些雜質(zhì)可能很少，如果不通過強化試驗就不大可能知道到底什么樣的條件能夠把它除掉。以上三個方法對于開發(fā)出一個優(yōu)良的合成路線是非常有益的。
工藝參數(shù)的確認，每一步驟都有許多工藝參數(shù)，要確認我們的工藝參數(shù)，這日后生產(chǎn)提供可操作的空間，保證產(chǎn)品的質(zhì)量，識別可能影響API關鍵質(zhì)量特性的工藝參數(shù)，識別關鍵和潛在的工藝參數(shù)，這樣可以把有限的時間和資源投入到最需要發(fā)揮的地方，找到失敗的邊際，避免在放大時出現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量不合格。
還要一個就是找出工藝暫停點，在商業(yè)化生產(chǎn)過程中，有可能會出現(xiàn)設備故障、停電、檢修等情況，因些我們需要知道工藝在什么點可以暫停，這樣不至于整批報廢，所以要知道中間體在那一步停下來是穩(wěn)定的，所以必需要知道影響工藝物料暫存的因素有那些，如在反應器、離心機或干燥器中暫存，避免出現(xiàn)不合格的現(xiàn)象。
工藝研究的數(shù)據(jù)積累，在工藝研究過程中會積累很多的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)為工藝開發(fā)、質(zhì)量研究和中試及商業(yè)化生產(chǎn)提拱數(shù)據(jù)支持。試驗都是有目的的，及時的分析試驗數(shù)據(jù)可以找到最 佳的方向，不至于走錯方向，這時候可以用到很多的分析工具，盡可選擇統(tǒng)計學方法，像JMPMINITAB等，統(tǒng)計分析工具利的好可以節(jié)省大量的時間和資源，數(shù)據(jù)分析應慣穿于研發(fā)的整個過程。
理想的合成路線應該是經(jīng)濟合理的，經(jīng)濟性的產(chǎn)品是非常重要的一個竟爭力，合成路線應簡單，合成步驟少，原材料易得，穩(wěn)定性好，中間體容易分離并穩(wěn)定，操作簡單，經(jīng)分離純化后易達到藥用標準，收率高、成本低、經(jīng)濟效益最大化。
綠色、安全的工藝，包括沒有用到高危的工藝，盡可能避免遺傳性和基因毒 性雜質(zhì)的生成，對生產(chǎn)設備不苛刻。三廢少且易于治理。我們的研發(fā)如果能做到這兩個方面，我們所開發(fā)的工藝就是有一定的竟爭力的。
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