12月22日，上市公司科倫藥業(yè)發(fā)布公告：子公司科倫博泰與默沙東簽署了《獨(dú)占許可及合作協(xié)議》，科倫博泰將其管線(xiàn)中7種不同在研臨床前ADC候選藥物項(xiàng)目除中國(guó)大陸、中國(guó)香港和中國(guó)澳門(mén)以外全球獨(dú)占權(quán)益授予默沙東。

       該《合作協(xié)議》將在通過(guò)美國(guó)商務(wù)部反壟斷法案審查、科倫藥業(yè)及科倫博泰股東大會(huì)批準(zhǔn)后生效，交易條款為1.75億美元不可退還的首付款，及合計(jì)不超過(guò)93億美元里程碑付款。

       一年內(nèi)三次重磅交易，科倫博泰有什么過(guò)人之處？

       事實(shí)上，這已經(jīng)不是默沙東和科倫藥業(yè)第一次合作。今年5月份，科倫藥業(yè)將其Trop2 ADC藥物SKB264授予默沙東，首付款及里程碑付款累計(jì)不超過(guò)13.63億美元，并按雙方約定的凈銷(xiāo)售額比例提成。

       SKB-264目前正在開(kāi)展用于治療三陰性乳腺癌（TNBC）的III期臨床試驗(yàn)和用于治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）及晚期實(shí)體瘤的II期臨床試驗(yàn)。雙方將針對(duì)特定早期臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃進(jìn)行合作，包括探索SKB-264單藥及聯(lián)合K藥用于治療晚期實(shí)體瘤的潛在價(jià)值。

       7月份，科倫藥業(yè)再次宣布與默沙東在腫瘤領(lǐng)域達(dá)成研發(fā)合作及許可協(xié)議，開(kāi)發(fā)一款用于治療實(shí)體瘤的 ADC 藥物（項(xiàng)目 B）。根據(jù)協(xié)議內(nèi)容，科倫將有償獨(dú)家許可默沙東在全球范圍內(nèi)進(jìn)行研發(fā)、生產(chǎn)與商業(yè)化該款 ADC 藥物。雙方還將對(duì)該款 ADC 藥物的早期臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)行合作。默沙東將根據(jù)協(xié)議內(nèi)容和商業(yè)化開(kāi)發(fā)階段向科倫支付3500 萬(wàn)美金首付款、不超過(guò) 9.01 億美金的各類(lèi)里程碑付款及相應(yīng)凈銷(xiāo)售額提成。根據(jù)科倫管線(xiàn)推測(cè)，此次授權(quán)大概率為 Claudin 18.2 ADC 新藥 SKB315。

       短短一年內(nèi)，默沙東連續(xù)三次和科倫簽署新藥研發(fā)合作項(xiàng)目，為啥？科倫藥業(yè)靠大輸液起家，從行業(yè)混亂的“戰(zhàn)國(guó)時(shí)代”一直廝殺到現(xiàn)在，成為行業(yè)龍頭。為了獲得資本市場(chǎng)的青睞，科倫藥業(yè)早早轉(zhuǎn)型，其中科倫博泰便是科倫藥業(yè)進(jìn)行轉(zhuǎn)型的核心平臺(tái)，ADC即為科倫博泰的一個(gè)重要標(biāo)簽?？苽惒┨┮劳衅渥灾餮邪l(fā)的ADC平臺(tái)，掌握了兩套 linker 和兩套毒素，使得兩個(gè)核心產(chǎn)品A166、SKB264在 HER2 陽(yáng)性乳腺癌和TNBC上目前已經(jīng)進(jìn)入到領(lǐng)先的位置。

       其中，A166是全球首 個(gè)通過(guò)賴(lài)氨酸定點(diǎn)定量偶聯(lián)、具有創(chuàng)新連接子和高活性毒素小分子的抗HER2 ADC，其采用高毒 payload 和更穩(wěn)定的連接子，在臨床數(shù)據(jù)中已經(jīng)看到差異化趨勢(shì)：一是 A166 在 HER2 乳腺癌上的療效，患者幾次給藥后就有早期的療效反應(yīng)；二是 A166 沒(méi)有間質(zhì)性肺炎，血液系統(tǒng)的毒 性也相對(duì)較低。當(dāng)前A166在HER2陽(yáng)性乳腺癌的關(guān)鍵Ⅱ期研究已完成入組。

       SKB264（MK2870）則通過(guò)TROP2單抗將連接的新型毒素分子更直接的靶向到腫瘤細(xì)胞，有效降低了藥物的脫靶毒 性，目前在臨床現(xiàn)有的TNBC 和其他拓展適應(yīng)癥上也已經(jīng)看到了一些差異化的特點(diǎn)，同樣沒(méi)有觀(guān)察到間質(zhì)性肺炎，兼顧療效和安全性。7月7日，SKB264治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC獲得了CDE審核同意，納入“突破性治療品種”名單。

       正是科倫藥業(yè)獨(dú)具創(chuàng)新的ADC研發(fā)平臺(tái)，才使其一次次被默沙東青睞。 不止是科倫藥業(yè)，半個(gè)月前，康方生物也投下了一枚“重磅 炸 彈”。

       50億美金交易達(dá)成，康方刷新中國(guó)藥企出海記錄

       12月6日，港股上市公司康方生物宣布，與美股上市公司Summit Therapeutics達(dá)成合作：康方授權(quán)Summit引進(jìn)其在研藥物AK112，首付款為5億美金、總金額最高達(dá)50億美元。一舉刷新國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥出海紀(jì)錄。

       AK112是康方生物自主研發(fā)的一種潛在的全球首 創(chuàng)雙特異性抗體，可同時(shí)阻斷PD-1和VEGF通路，可"一藥雙靶"同時(shí)發(fā)揮免疫效應(yīng)和抗血管生成效應(yīng)。

       AK112作為一款PD-1/VEGF雙抗，同時(shí)也是K藥的潛在挑戰(zhàn)者。在今年ASCO年會(huì)上，康方生物公布了AK112單藥和聯(lián)合化療治療NSCLC的早期數(shù)據(jù)。

       在單藥治療NSCLC的臨床試驗(yàn)中，對(duì)于PD-L1陽(yáng)性患者，AK112四個(gè)劑量組的客觀(guān)緩解率分別為32%、63%、53%、75%。而根據(jù)K藥III期臨床研究，其針對(duì)PD-L1高表達(dá)NSCLC患者，客觀(guān)緩解率為39%。

       單從客觀(guān)緩解率這一指標(biāo)來(lái)看，AK112具有超越K藥的潛能。這也是Summit哪怕依靠高息貸款也要重金引進(jìn)AK112的主要原因。同時(shí)，從全球范圍看，尚未有PD-1/VEGF雙抗獲批上市，F(xiàn)DA和EMA也都未批準(zhǔn)任何基于PD-1的雙抗藥物，AK112是目前全球臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)度最快的PD-1/VEGF雙抗。

       目前，AK112單藥對(duì)比K藥一線(xiàn)治療PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的NSCLC患者的III期臨床研究正在進(jìn)行中。一旦AK112在這場(chǎng)頭對(duì)頭PK中勝出，將撼動(dòng)K藥的霸主地位，有潛力創(chuàng)造百億級(jí)別的全球銷(xiāo)售額。

       除科倫、康方外，今年3月份，天演藥業(yè)和賽諾菲的合作也在國(guó)內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)界引起了不小反響。3月2日，天演藥業(yè)宣布，其安全抗體SAFEbody技術(shù)對(duì)賽諾菲授權(quán)，雙方將共同開(kāi)發(fā)新一代掩蔽抗體候選藥物。掩蔽抗體即只有在腫瘤微環(huán)境之下才能發(fā)揮靶向識(shí)別功能，在進(jìn)入微環(huán)境之前則處于隱身狀態(tài)。這一機(jī)制，使得該技術(shù)不但對(duì)已成藥靶點(diǎn)可能帶來(lái)增效減毒的新藥，還能攻克目前有些靶點(diǎn)難以成藥的難題。根據(jù)協(xié)議條款，作為技術(shù)引入方的賽諾菲將向天演藥業(yè)支付1750萬(wàn)美元首付款，總里程碑付款最高金額可達(dá)25億美元。

       中國(guó)藥企成功出海的秘訣在哪里？

       無(wú)論是科倫、康方還是天演藥業(yè)，其技術(shù)平臺(tái)和產(chǎn)品已經(jīng)得到了海外藥企的認(rèn)可。國(guó)內(nèi)License-out交易正在經(jīng)歷從量變到質(zhì)變的過(guò)程，是什么讓中國(guó)藥企越來(lái)越自信了？

       從以上案例可以看出，成功出海，受到國(guó)外藥企青睞的一個(gè)主要原因：創(chuàng)新。國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)于2010年前后起步，經(jīng)過(guò)多年立項(xiàng)和臨床研究，加上醫(yī)?？偩值拇罅χС?，藥企們開(kāi)始進(jìn)入收獲期，目前擁有自主技術(shù)平臺(tái)的國(guó)內(nèi)藥企已體現(xiàn)了自身實(shí)力。

       未來(lái)中國(guó)藥企的國(guó)際化、全球化應(yīng)該是大勢(shì)所趨。不過(guò)需要認(rèn)清的是，若想?yún)⑴c全球的創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)競(jìng)爭(zhēng)，尤其是美、歐、日等成熟市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)，中國(guó)企業(yè)在營(yíng)業(yè)收入、研發(fā)投入的體量上仍與世界巨頭之間存在較大差距。總之國(guó)際化道阻且長(zhǎng)，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥要想在全球市場(chǎng)占據(jù)一席之地，解決“未滿(mǎn)足的臨床需求”，通過(guò)臨床證明其醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值，夯實(shí)自身實(shí)力是當(dāng)務(wù)之急。隨著中國(guó)醫(yī)藥研發(fā)實(shí)力的不斷增強(qiáng)，未來(lái)必將看到更多國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥品種在國(guó)際舞臺(tái)上綻放實(shí)力。

       主要參考資料：

       1、Retrieved Dec 22，2022, from?http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?plate=szse&orgId=9900012788&stockCode=002422&announcementId=1215428085&announcementTime=2022-12-23；

       2、《創(chuàng)紀(jì)錄| 高達(dá)50億美金總金額！康方生物與Summit Therapeutics就PD-1/VEGF雙抗依沃西達(dá)成合作和許可協(xié)議》，康方生物；

       3、《創(chuàng)新藥行業(yè)報(bào)告：創(chuàng)新時(shí)代大潮來(lái)臨，中國(guó)迎來(lái)新藥收獲期》，西南證券。