近日，歐盟委員會批準了CSL Behring 基于 AAV5 的基因療法 HemgenIX ，用于治療重度和中重度 B 型血友病且無接受過因子 IX 抑制劑治療的成年患者。
全球首 款血友病基因治療藥物
2022年11月22日，CSL Behring的HemgenIX經FDA批準上市，用于治療18歲及以上的B型血友病患者。這款藥物是全球首 款血友病基因治療藥物，定價為350萬美元，刷新了世界上最昂貴治療方法的記錄。
據報道，HemgenIX基因療法是一種基于腺相關病毒載體的一次性基因療法，由一個攜帶凝血因子IX基因的病毒載體組成，通過靜脈給藥后，該基因可在肝 臟中表達FIX 凝血因子，分泌后進入血液發(fā)揮凝血功能，從而達到治療目的。
根據公開的臨床實驗數(shù)據，受試者在接受治療的18個月后仍能穩(wěn)定表達凝血因子IX，患者的年平均出血率下降了54%，接受一次注射后，大約94%的受試者可以免除后續(xù)的凝血因子注射。?
與現(xiàn)有的小分子化藥、抗體藥物不同，HemgenIX屬于核酸藥物的范疇，這類藥物不再局限于某些特定位點的蛋白質，成藥性更高，代表了未來藥物開發(fā)的方向。然而，就目前的價格而言，這種療法的適用范圍太小，難以惠及到絕大多數(shù)的患者。
血友病的替代治療
血友病是一種罕見的隱性遺傳性出血性疾病，可分為A型血友病和B型血友病兩種類型，均由相應的凝血因子基因突變引起?；颊呓^大部分是男性，發(fā)病率大約為3.5萬分之一。其中，B型血友病系由凝血因子IX缺乏導致。這類患者的血小板無法凝集，時刻面臨著極高的出血風險，臨床表現(xiàn)為關節(jié)、肌肉和深部組織出血，以及胃腸道、中樞神經系統(tǒng)等內部臟器出血等，嚴重者可危及生命。
根據《血友病治療中國指南（2020年版）》的內容，替代治療是目前血友病患者的主要治療方式，其中人基因重組凝血因子IX制劑是血友病B患者的替代治療首選。通過輸注凝血因子，可使B型血友病患者體內的凝血因子IX保持在一定水平，降低患者出血的風險。
不同形式來源的凝血因子IX制劑
目前，除了開篇提到的基因療法 HemgenIX之外，B型血友病的替代治療藥物還包括了人 凝 血 酶原復合物、人凝血因子IX、人基因重組凝血因子IX。
?人 凝 血 酶原復合物
人 凝 血 酶原復合物是凝血因子II、VII、IX、X這4種凝血因子的復合物，系由原料血漿經過分離、純化及病毒滅活等生產工藝環(huán)節(jié)制備而成。
臨床上，人 凝 血 酶原復合物的適應癥包括了B型血友病患者的替代治療、A型血友病患者的旁路替代治療等。其中，2021年版醫(yī)保藥品目錄覆蓋了適應癥B型血友病或伴有凝血因子VII抑制物的血友病患。
參照人 凝 血 酶原復合物使用說明書，乙型血友病患者預防自發(fā)性出血時的需求為 20~40IU/kg（每周一次），目前國內人 凝 血 酶原復合物的生產廠家有華蘭生物、泰邦生物及天壇生物等。
?人凝血因子IX
2月20日，中國國家藥監(jiān)局官網公示，四川遠大蜀陽藥業(yè)申報的人凝血因子IX上市申請獲得批準，獲批的適應癥為用于預防和治療人凝血因子IX缺乏癥（血友病B）導致的出血。
該產品也是由原料血漿制備而成的。與人 凝 血 酶原復合物相比，人凝血因子IX只含有一種凝血因子，在用于B型血友病的替代治療時，安全性更高。
除了四川遠大蜀陽之外，國內獲批上市的血源性凝血因子IX 還有泰邦生物的泰九安。
?人基因重組凝血因子IX
重組人凝血因子 IX 是一種以重組 DNA 技術生產的純化蛋白，其初級氨基酸序列與血漿源性因子 IX Ala148等位基因型一致，可暫時性替代缺失的有效凝血所需的凝血因子 IX。
目前，國內已獲批上市的產品包括了賽諾菲旗下的賽玖凝、輝瑞的貝賦等。
與血漿來源的人 凝 血 酶原復合物、人凝血因子 IX 產品相比，重組產品沒有原料來源的限制，產能供應擴張較為迅速，同時制造成本相對低廉，未來待國產產品上市之后有望大大降低患者的使用費用。
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