5月10日，蘇庇醫(yī)藥（Swedish Orphan Biovitrum，簡(jiǎn)稱Sobi）宣布，已與CTI BioPharma達(dá)成一項(xiàng)最終協(xié)議，將以每股普通股9.10美元的全現(xiàn)金交易收購(gòu)后者，潛在股權(quán)價(jià)值約為17億美元。這項(xiàng)收購(gòu)使得蘇庇醫(yī)藥獲得了CTI BioPharma主導(dǎo)產(chǎn)品Vonjo（pacritinib），從而使其血液學(xué)藥物組合更加多樣化。通過(guò)收購(gòu)的方式快速切入骨髓纖維化JAK抑制劑賽道的故事其實(shí)早已上演。2022年4月13日，葛蘭素史克（GSK）和Sierra Oncology聯(lián)合宣布，雙方已經(jīng)達(dá)成協(xié)議，GSK將以19億美元收購(gòu)Sierra Oncology，拓展自身血液腫瘤管線。Sierra Oncology核心產(chǎn)品為治療骨髓纖維化的JAK抑制劑Momelotinib，計(jì)劃于2022年Q2遞交NDA。

       Pacritinib是一款新型的口服激酶抑制劑，能特異性抑制JAK2、IRAK1和CSF1R，有助于多種細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)和生長(zhǎng)，對(duì)造血功能有很重要的作用。在正常血細(xì)胞生長(zhǎng)和發(fā)育中，JAK家族蛋白在信號(hào)傳導(dǎo)通路中有著重要作用。而許多血液癌癥的發(fā)生，也和其中一些激酶的突變直接相關(guān)。因?yàn)樗灰种艼AK1，因此可以避免抑制JAK1帶來(lái)的潛在副作用。

       2022年2月28日，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)了CTI BioPharma公司開(kāi)發(fā)的Vonjo（Pacritinib）上市，用于治療患有中度或高危原發(fā)性的成人或繼發(fā)性（真性紅細(xì)胞增多癥或原發(fā)性血小板增多癥后）骨髓纖維化，其血小板計(jì)數(shù)低于50×109/L。

       Pacritinib在治療方面顯示出了臨床益處，為伴有嚴(yán)重血小板減少的骨髓纖維化患者提供一種新的治療選擇。Pacritinib的加速批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)關(guān)鍵性三期PERSIST-2研究的結(jié)果。在接受一天兩次200mg Vonjo治療的患者中，29%的患者脾 臟體積減少了至少35%，而接受目前可用最 佳療法患者的脾 臟體積僅減少了3%。此外，23%的患者總癥狀評(píng)分至少降低了50%，活性對(duì)照組中的數(shù)據(jù)為13%。作為加速批準(zhǔn)的一部分，CTI 需要在驗(yàn)證性試驗(yàn)中描述臨床益處。為了滿足這一批準(zhǔn)后的要求，CTI 計(jì)劃完成 PACIFICA 試驗(yàn)，預(yù)計(jì)在 2025 年年中取得結(jié)果。安全性與耐藥性方面，不良事件通常為低級(jí)別，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉、血小板減少、惡心、貧血和外周水腫等。

       Pacritinib的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

       （圖片來(lái)源：medchemexpress.cn）

       關(guān)于骨髓纖維化（MF）

       骨髓纖維化（MF）是一種由于骨髓造血組織中膠原增生，其纖維組織嚴(yán)重地影響造血功能所引起的一種骨髓增生性疾病，表現(xiàn)為形成纖維瘢痕組織，可導(dǎo)致嚴(yán)重的血小板減少和貧血、虛弱、疲乏、與脾 臟和肝 臟的腫大包括原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）、真性紅細(xì)胞增多癥 (PV)后或原發(fā)性血小板增多癥（ET）后骨髓纖維化。

       中國(guó)骨髓纖維化的每年新發(fā)患者人數(shù)約6萬(wàn)人，存量患者人數(shù)達(dá)到20多萬(wàn)。根據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)，中國(guó)骨髓纖維化藥物市場(chǎng)規(guī)模在2020年為17.3億元，預(yù)計(jì)到2025年和2030年藥物市場(chǎng)規(guī)模增長(zhǎng)至29.3億元和33.0億元。

       異基因造血干細(xì)胞移植是目前理論上唯一可能治愈MF的治療手段，但移植存在較高的并發(fā)癥和治療相關(guān)死亡率，因此針對(duì)MF新型靶向藥物的研發(fā)已經(jīng)迫在眉睫。2005年劍橋大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)率先發(fā)現(xiàn)，約有一半的MF患者存在編碼JAK2激酶的基因突變（JAK2-V617F突變），到今天，科學(xué)界對(duì)JAK-STAT通路在MF發(fā)病過(guò)程中的作用，也有了更清晰的認(rèn)識(shí)，明確JAK2突變參與MF致病，精準(zhǔn)治療藥物的研發(fā)就有了靶標(biāo)，多款JAK抑制劑從而應(yīng)運(yùn)而生，JAK抑制劑把MF治療帶進(jìn)了全新的時(shí)代。

       重度血小板減少癥患者占接受MF治療患者的三分之一，總生存期僅為15個(gè)月。MF患者的血小板減少與內(nèi)在疾病有關(guān)，但也被證明與Jakafi治療相關(guān)，這可能導(dǎo)致劑量減少，并因此可能會(huì)降低臨床益處。停用Jakafi治療的患者生存率進(jìn)一步降低，平均總生存期為7-14個(gè)月。目前，伴有嚴(yán)重血小板減少癥的MF患者的治療選擇有限，存在嚴(yán)重未滿足的醫(yī)療需求。

       骨髓纖維化JAK抑制劑國(guó)內(nèi)外研發(fā)情況

       近幾十年來(lái)全球批準(zhǔn)了3款骨髓纖維化JAK抑制劑，即諾華/Incyte公司的Jakafi（ruxolitinib，蘆可替尼）、百時(shí)美施貴寶的Inrebic（fedratinib）和CTI BioPharma公司的Vonjo（pacritinib）。另外，Sierra Oncology公司（已被GSK收購(gòu)）的JAK抑制劑momelotinib去年6月已向FDA遞交momelotinib用于治療骨髓纖維化（MF）的新藥申請(qǐng)（NDA），需持續(xù)關(guān)注其獲批動(dòng)態(tài)。

       蘆可替尼(Ruxolitinib)

       蘆可替尼是針對(duì)骨髓纖維化的致病機(jī)制--JAK-STAT信號(hào)通路的異常激活而研發(fā)的JAK抑制劑，同時(shí)也是全球首 個(gè)用于治療骨髓纖維化藥物。作為一種高選擇性的JAK1/2抑制劑，它不受JAK2-V617F突變的影響，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合JAK2以抑制JAK-STAT通路的異常激活，有效阻斷MF關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制（如炎癥性細(xì)胞因子表達(dá)），從而控制疾病進(jìn)展、改善患者癥狀。2011年，該藥在美國(guó)獲批上市，此后一直到2017年，它才獲得中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局的批準(zhǔn)。蘆可替尼也由此成為目前中國(guó)唯一獲批治療骨髓纖維化的靶向藥物。

       Inrebic（fedratinib）

       Inrebic是一種JAK2選擇性抑制劑，與家族成員JAK1、JAK3和TYK2相比，它對(duì)JAK2具有更高的抑制作用。2019年8月16日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Inrebic用于中危-2級(jí)和高危原發(fā)性或繼發(fā)性（紅細(xì)胞增多癥后或原發(fā)性血小板增多癥后）骨髓纖維化(MF)成人患者的治療。

       Momelotinib

       momelotinib 是生物制藥公司 Sierra Oncology 研發(fā)的治療骨髓纖維化（MF）新藥物，其是一種 JAK1/JAK2 和 ACVR1/ALK2 抑制劑，不僅可以通過(guò)抑制 JAK-STAT 信號(hào)通路的活化治療 MF，同時(shí)還可以抑制 ACVR1/ALK2 通路介導(dǎo)的鐵調(diào)素，改善 MF 的貧血癥狀。Sierra Oncology 已于 2022 年 6 月 17 日向 FDA 遞交 momelotinib 用于治療 MF 的新藥申請(qǐng)。

       目前，國(guó)內(nèi)有多家藥企致力于骨髓纖維化靶向藥物JAK抑制劑的開(kāi)發(fā)，如澤璟制藥、邦順制藥、正大天晴、賾靈生物等。澤璟制藥的杰克替尼目前進(jìn)度最快，已處于Ⅲ期階段。

       國(guó)內(nèi)部分在研針對(duì)MF的JAK抑制劑

       杰克替尼

       澤璟制藥的鹽酸杰克替尼是一種新型JAK抑制劑類藥物，對(duì)JAK1、JAK2、JAK3和TYK2具有顯著的抑制作用，且對(duì)JAK2和TYK2的抑制作用最強(qiáng)。另外，杰克替尼還可以通過(guò)抑制激活素受體1（ACVR1）活性降低鐵調(diào)素轉(zhuǎn)錄，改善鐵代謝失衡，降低骨髓纖維化患者貧血發(fā)生率和減少輸血依賴。在治療中、高危骨髓纖維化的II期臨床試驗(yàn)中，杰克替尼不僅可以顯著縮小骨髓纖維化患者的脾 臟體積、減輕患者的體質(zhì)性癥狀，還可以改善貧血，減少輸血依賴，改善患者的生存質(zhì)量。去年9月，杰克替尼片已向NMPA遞交新藥上市申請(qǐng)（NDA）。

       結(jié)語(yǔ)

       到目前為止，全球僅有三款治療MF的JAK抑制劑類藥物而在我國(guó)目前只有蘆可替尼在2017年獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)。然而，目前批準(zhǔn)的藥物存在貧血、致命性腦病等副作用，因此，MF治療領(lǐng)域具有巨大的未滿足臨床需求。期待國(guó)內(nèi)更多骨髓纖維化患者可及的、安全、有效、適合國(guó)人的JAK抑制劑類靶向新藥，滿足迫切的臨床需求，惠及更多患者。

       參考來(lái)源

       1. GSK Acquires Sierra in $1.9B Complimentary Deal Aimed at Rare Cancers

       2. Chifotides HT, Bose P, Verstovsek S. Momelotinib: an emerging treatment for myelofibrosis patients with anemia. J Hematol Oncol. 2022;15(1):7. Published 2022 Jan 19. doi:10.1186/s13045-021-01157-4

       3. BTJ：JAK-STAT signaling pathway(II)

       4. Baxter E J, Scott L M, Campbell P J, et al. Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders[J]. The Lancet, 2005, 365(9464): 1054-1061.

       5. Ostojic A, Vrhovac R, Verstovsek S. Ruxolitinib: a new JAK1/2 inhibitor that offers promising options for treatment of myelofibrosis[J]. Future Oncology, 2011, 7(9): 1035-1043.

       6. Kleppe M, Kwak M, Koppikar P, et al. JAK-STAT Pathway Activation in Malignant and Nonmalignant Cells Contributes to MPN Pathogenesis and Therapeutic ResponseJAK-STAT Pathway Activation in Malignant and Nonmalignant Cells in MPN[J]. Cancer Discovery, 2015, 5(3): 316-331.

       7. 澤璟制藥官網(wǎng)

       8. Incyte官網(wǎng)

       9. 諾華官網(wǎng)