近日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，晶銳醫(yī)藥1類新藥JRD-018片獲批臨床，擬開發(fā)治療晚期惡性腫瘤。

       JRD-018是一款可入腦的BET抑制劑，今年4月已經(jīng)獲美國FDA批準(zhǔn)開展1期臨床研究。晶銳醫(yī)藥擬開啟1期臨床試驗并將針對晚期實體瘤患者進(jìn)行招募，繼而擴(kuò)展到血液瘤、腦轉(zhuǎn)移或原發(fā)性腦瘤，旨在探索JRD-018在患者中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)以及初步抗腫瘤活性。

       體內(nèi)藥效研究結(jié)果表明，JRD-018單獨使用在腦膠質(zhì)瘤模型、小細(xì)胞肺癌模型、非小細(xì)胞肺癌模型、髓性單核細(xì)胞白血病模型以及乳腺癌模型中均表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。在臨床前動物模型研究中，JRD-018已顯示出良好的對腦轉(zhuǎn)移或原發(fā)性腦瘤、惡性腦腫瘤的抑制效果。

       表觀遺傳學(xué)靶點之BET

       溴結(jié)構(gòu)域和超末端結(jié)構(gòu)域（bromodomain and extra terminal domain，BET）屬于溴結(jié)構(gòu)域蛋白家族，BET蛋白家族包含四個異構(gòu)體BRD2、BRD3、BRD4、BRDT，它們的結(jié)構(gòu)相似，在N端有2個串聯(lián)的溴結(jié)構(gòu)域（BD1和BD2）以及一個超末端結(jié)構(gòu)域（ET）。BD1和BD2識別并結(jié)合乙酰化賴氨酸殘基，與染色質(zhì)重塑和基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控過程相關(guān)；ET結(jié)構(gòu)域與多種轉(zhuǎn)錄因子相互作用。BET蛋白家族通過溴結(jié)構(gòu)域與乙?；娜旧|(zhì)結(jié)合，從而實現(xiàn)在表觀遺傳學(xué)水平上對基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控。

       BET蛋白家族在人體內(nèi)表達(dá)廣泛，與多種實體瘤和惡性血液性腫瘤、炎癥、肥胖、肺纖維化等多種疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。如原癌基因Myc在超過一半的腫瘤中過表達(dá)，BET抑制劑通過競爭性結(jié)合阻止BRD4與染色質(zhì)結(jié)合，進(jìn)而抑制Myc的轉(zhuǎn)錄，從而實現(xiàn)抑制腫瘤的目的。

       BET抑制劑是一類新型抗癌藥，這類藥物在治療血液癌癥如白血病和淋巴瘤方面具有良好的前景。BET抑制劑能夠通過阻斷BET蛋白的功能從而抑制腫瘤生長。研發(fā)BET蛋白選擇性抑制劑是目前的新方向。目前，一系列BET抑制劑正在臨床試驗中檢驗它們治療包括白血病、淋巴瘤、腦瘤和骨髓瘤在內(nèi)的多種癌癥的療效。

       BET抑制劑：諾華高調(diào)購入，加科思、正大天晴加速推進(jìn)

       BET被認(rèn)為是抗腫瘤藥物研發(fā)潛力靶點。目前，全球藥企針對該靶點已開發(fā)出多款藥物，詳見下表。在研BET抑制劑大多為小分子化學(xué)藥，此外還包括蛋白水解靶向嵌合體（PROTACs）。適應(yīng)癥上，BET抑制劑主要被開發(fā)用于實體瘤和血液性腫瘤，其中部分還被開發(fā)用于治療炎癥性疾病如白癜風(fēng)等。全球至今還尚無BET抑制劑獲批，進(jìn)度最快的就是MorphoSys的Pelabresib，是首 個三期臨床試驗取得成功的BET抑制劑。MorphoSys圍繞該藥物布局了骨髓纖維化、惡性外周神經(jīng)鞘瘤、多發(fā)性骨髓瘤等多項適應(yīng)癥。

       Pelabrisib是由MorphoSys AG公司研制的first-in-class BET抑制劑，近期Pelabrisib治療骨髓纖維化III期達(dá)到了主要研究終點SVR35（脾 臟縮小超過35%），從214例患者的臨床數(shù)據(jù)來看， Pelabrisib與JAK抑制劑蘆可替尼聯(lián)用24周，有65.9%的患者脾 臟縮小超過35%，而對照組（蘆可替尼與安慰劑）僅有35.2%的患者達(dá)到SVR35，實驗組的療效比對照組高30.4%。今年年初，諾華以29億美元收購MorphoSys AG從而擁有了pelabresib這款BET抑制劑。諾華將基于III期MANIFEST-2研究的積極數(shù)據(jù)在今年下半年向FDA和EMA提交pelabresib聯(lián)合蘆可替尼治療骨髓纖維化的上市申請。

       ZEN-3694是一種領(lǐng)先的差異化BET抑制劑，被開發(fā)聯(lián)合免疫檢查點抑制劑、PARP抑制劑、MEK抑制劑、CDK4/6抑制劑、HDAC抑制劑治療多種腫瘤。ZEN-3694可以降低BRCA1/2和RAD51等蛋白的DNA修復(fù)活性，以提高腫瘤細(xì)胞對PARP抑制的敏感性，當(dāng)前用以治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌II期臨床正在開展中。2019年8月，Zenith Epigenetics 與恒翼生物就該藥簽訂超7800萬美元的許可協(xié)議，授權(quán)恒翼生物獲得ZEN-3694在中國（包括中國香港、中國臺灣和中國澳門地區(qū)）的權(quán)益。

       JAB-8263是加科思自主研發(fā)、具有全球知識產(chǎn)權(quán)的小分子BET抑制劑，臨床前研究顯示其對多種實體瘤和血液瘤均能發(fā)揮抗腫瘤作用。從公開數(shù)據(jù)來看，JAB-8263是同類臨床項目中活性最強(qiáng)的BET抑制劑，有望在極低劑量下有效抑制多種腫瘤生長，和Pelabrisib相比具有巨大的差異化優(yōu)勢。目前，加科思正在中美兩地開展JAB-8263的多中心、開放性I/IIa期臨床研究，適應(yīng)癥涉及白血病及實體瘤。

       TQB3617是正大天晴自主研發(fā)的一款具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的BET抑制劑，能夠通過抑制BET蛋白功能減少c-Myc、NF-κB、Aurora B和BCL-2等致癌基因的異常表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。臨床前研究結(jié)果顯示，TQB3617對BET家族的BRD2、BRD3、BRD4、BRDT蛋白均具有較強(qiáng)的抑制活性。TQB3617用于晚期惡性腫瘤的I期臨床試驗顯示，2例骨髓纖維化患者在治療第12周結(jié)束時，脾 臟體積較基線分別縮小13%和30%，展現(xiàn)出潛在的抗骨髓纖維化療效。在28例接受療效評估的淋巴瘤中，總緩解率（ORR）為39.3%（11/28），其中4例CR，7例PR。

       Trotabresib（CC-90010）是一種新型、口服、可逆性、小分子BET抑制劑，可穿透高級別膠質(zhì)瘤患者的腦腫瘤組織，臨床前研究顯示其可增強(qiáng)替莫唑胺（TMZ）的抗腫瘤作用。已公布的1b/2期開放標(biāo)簽、劑量探索研究結(jié)果顯示：在長期隨訪中，新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）患者接受Trotabresib+TMZ輔助治療或Trotabresib+TMZ+RT（放療）同步治療耐受性良好，未出現(xiàn)新的不良反應(yīng)。

       結(jié)語

       整體來看，BET是進(jìn)展相對較慢的一個表觀遺傳學(xué)藥物靶點。BET蛋白家族在人體內(nèi)表達(dá)廣泛，與多種實體瘤和惡性血液性腫瘤、炎癥、肥胖、肺纖維化等多種疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，是非常有潛力的藥物靶點，全球首 個BET抑制劑pelabresib III期臨床試驗的成功宣告了該靶點的成效性，目前全球圍繞BET靶點研發(fā)火熱，值得一提的是，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，BET抑制劑的研發(fā)不再局限于小分子化藥，已有多家企業(yè)、機(jī)構(gòu)研發(fā)出BET靶向PROTACs。目前國內(nèi)藥企也積極布局BET靶點，而布局方式除了自主研發(fā)，還從外部企業(yè)引進(jìn)，如恒翼生物。期待在藥企的不懈努力下，BET靶點可以早日迎來重大突破。

       參考來源

       1.Raajit Rampal, Sebastian Grosicki, Dominik Chraniuk et al.Updated safety and efficacy data from the phase 3 MANIFEST-2 study of pelabresib in combination with ruxolitinib for JAK inhibitor treatment-na?ve patients with myelofibrosis.?JCO?42,?6502-6502(2024).DOI:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.6502

       2.2024 ASCO. Abstract?#6502: Updated safety and efficacy data from the phase 3 MANIFEST-2 study of pelabresib in combination with ruxolitinib for JAK inhibitor treatment-na?ve patients with myelofibrosis.