5月18日，百泰生物宣布，其抗EGFR人源化單抗尼妥珠單抗的頭頸部腫瘤適應(yīng)癥上市申請已獲中國國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）受理。

       EGFR是一個(gè)巨大的跨膜糖蛋白，本身具有配體誘導(dǎo)的酪氨酸蛋白激酶活性，它在胃癌、乳腺癌、膀胱癌和頭頸部鱗癌等多種腫瘤組織中高表達(dá)，EFGR的過度表達(dá)與腫瘤的高侵襲力、高轉(zhuǎn)移性及不良預(yù)后高度相關(guān)。尼妥珠單抗能夠競爭性地結(jié)合EFGR，阻斷由EFGR介導(dǎo)的下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)分化、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生成、增強(qiáng)放化療療效。

       目前，尼妥珠單抗已經(jīng)在全球24個(gè)國家（美國、德國、加拿大、日本、古巴、印度等）獲批頭頸部腫瘤適應(yīng)癥，7個(gè)國家獲批食管癌適應(yīng)癥。在中國，尼妥珠單抗于2008年獲批上市，聯(lián)合放療用于治療EGFR表達(dá)陽性的Ⅲ期或Ⅳ期鼻咽癌。2022年4月，CDE受理了尼妥珠單抗治療胰 腺癌的適應(yīng)癥上市申請，基于尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱對(duì)比吉西他濱治療KRas野生型局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰 腺癌的3期注冊臨床研究成功地達(dá)到預(yù)設(shè)的主要研究終點(diǎn)。此外，尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療食管癌、宮頸癌、兒童高級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤、陰莖癌等適應(yīng)癥的注冊性多中心臨床研究也正在進(jìn)行中。

       頭頸部腫瘤通常發(fā)生于口腔、鼻咽、口咽、下咽和喉部，其中90%以上的病理學(xué)類型為頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（SCCHN）。除鼻咽癌以外，SCCHN疾病成因主要與煙草致癌物及乙醇相關(guān)，部分口腔癌與嚼食檳榔及煙葉有關(guān)，部分口咽癌與人乳頭狀瘤病毒（ HPV）感染有關(guān)。由于其病變部位隱蔽，且缺乏特異性癥狀，早期往往難以發(fā)現(xiàn)，60%的患者在確診時(shí)已處于Ⅲ-Ⅳ期，采用手術(shù)聯(lián)合術(shù)前或術(shù)后放療仍具有較高的局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，5年總生存率低于50%。根治性放化療是局部晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌常用的非手術(shù)方法，然而3年總生存率仍然較低。

       SCCHN中普遍存在表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）高表達(dá)，且與較差的生存預(yù)后相關(guān)。臨床前研究顯示，EGFR高表達(dá)比低表達(dá)的腫瘤具有更強(qiáng)的放射抵抗性，加入抗EGFR單抗后可增加放療的敏感性，考慮可能與放療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡增加相關(guān)。此外，抗EGFR單抗可通過影響細(xì)胞周期、DNA損傷修復(fù)及血管生成等多種途徑發(fā)揮放療增敏作用。

       根據(jù)百泰生物早先新聞稿，一項(xiàng)3期隨機(jī)研究對(duì)比了接受尼妥珠單抗加根治性放化療的患者與僅接受根治性放化療的患者之間的療效差異。研究結(jié)論顯示，在同期放化療基礎(chǔ)上加入尼妥珠單抗，可顯著提高局晚期頭頸部鱗癌患者無進(jìn)展生存期（PFS）、局部區(qū)域控制（LRC）、中位無病生存期（DFS），降低16%的死亡風(fēng)險(xiǎn)；在同期放化療基礎(chǔ)上加入尼妥珠單抗，可顯著改善HPV陰性口咽癌患者的預(yù)后；HIF1α高表達(dá)是HPV陰性局部晚頭頸部鱗狀細(xì)胞癌對(duì)同期放化療療效反應(yīng)差的預(yù)測因子，在同期放化療基礎(chǔ)上加入尼妥珠單抗，HPV陰性局部晚頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者顯著獲益。

       EGFR單抗國內(nèi)外研發(fā)情況

       目前全球上市的EGFR單抗有四款，適應(yīng)癥覆蓋頭頸腫瘤、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌等。其中默克的西妥昔單抗和百泰生物的尼妥珠單抗分別于2006年和2008年在中國獲批上市，市場競爭力度較小。

       已上市靶向EGFR單抗整理

       據(jù)Frost & Sullivan 報(bào)告，2014年到2018年，我國頭頸癌患年新增病例從12.5萬人增長至13.7萬例，2023年預(yù)計(jì)會(huì)增至15.2萬人；而結(jié)直腸癌患病人數(shù)，從2018年到2023年，預(yù)計(jì)年新增病例將由42.4萬上升至48.9萬，其中，KRAS野生型占比為53%到65%。平均下來，中國每年都會(huì)新增超過25萬例適用EGFR單抗的患者。

       兩個(gè)小癌種每年適用EGFR單抗的患者總數(shù)將超過40萬，同時(shí)EGFR在多種實(shí)體瘤存在突變現(xiàn)象，具備廣譜靶點(diǎn)的特質(zhì)。EGFR在多種癌種中均出現(xiàn)高表達(dá)，頭頸鱗癌中高表達(dá)比例在90%以上，肺癌中高表達(dá)比例為30%到80%，食管癌中比例為43%到89%。如果未來EGFR單抗開發(fā)出更大的適應(yīng)癥，必然將成為重磅單品。

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，當(dāng)前國內(nèi)至少有8家企業(yè)正在開發(fā)EGFR單抗，絕大部分為西妥昔單抗生物類似物，只有邁博泰科的CMAB009和復(fù)宏漢霖的HLX07這兩款屬于創(chuàng)新性生物藥，其中邁博泰科的CMAB009注射液已于今年3月14日向NMPA遞交上市申請。

       國內(nèi)EGFR單抗研發(fā)概況

       CMAB009

       CMAB009是邁博泰科研發(fā)的一種重組抗表皮生長因子受體( EGFR)嵌合單克隆抗體，是基于西妥昔單抗的全新候選藥物，與FOLFIRI聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)的一線治療，是首 個(gè)向國家藥監(jiān)局申請NDA的用于結(jié)直腸癌治療的中國國產(chǎn)抗EGFR單克隆抗體藥物。CMAB009利用中國倉鼠卵巢細(xì)胞(CHO)表達(dá)系統(tǒng)，該系統(tǒng)不同于已上市的西妥昔單抗產(chǎn)品所使用的小鼠骨髓瘤細(xì)胞SP2/0表達(dá)系統(tǒng)。

       根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果與已上市的西妥昔單抗產(chǎn)品已公布臨床試驗(yàn)結(jié)果的比較，CMAB009較已上市用于治療mCRC的西妥昔單抗藥物同樣有效且顯著降低免疫原性并減少嚴(yán)重超敏反應(yīng)等不良反應(yīng)的發(fā)生。未來預(yù)計(jì)適應(yīng)癥有望拓展到頭頸部鱗癌等癌種。

       HLX07

       HLX07是復(fù)宏漢霖自主研發(fā)的針對(duì)EGFR靶點(diǎn)的創(chuàng)新型生物藥，利用抗體改造平臺(tái)，在西妥昔單抗的基礎(chǔ)上，通過將HLX07的Fab區(qū)人源化，同時(shí)使該產(chǎn)品聚糖含量降至最低，以具備更低的免疫原性和良好的靶點(diǎn)親和力。HLX07聯(lián)合斯魯利單抗用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）、EGFR高表達(dá)鱗狀非小細(xì)胞肺癌（sqNSCLC）等多種實(shí)體瘤治療的II期臨床研究已于中國完成首例患者給藥；HLX07聯(lián)合斯魯利單抗貝伐珠單抗一線治療晚期肝細(xì)胞癌（HCC）的Ⅱ期臨床試驗(yàn)申請已獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)。

       參考來源

       1.Nimotuzumab plus chemoradiotherapy versus placebo plus chemoradiotherapy in patients with locally advanced nasopharyngeal carcinoma (NPC): A prospective, randomized-controlled, double-blinded, multicenter phase III clinical trial.

       2.Nimotuzumab plus concurrent chemo-radiotherapy versus chemoradiotherapy in unresectable locally advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): Interim analysis from a prospective, randomized controlled, double-blinded, multicenter, and phase III clinical trial (NXCEL1311 Study).

       3.Anti-EGFR antibodyplus anti-PD-1 antibody and chemotherapy as a neoadjuvant regimen for patientswith locally-advanced penile squamous cell carcinoma: A prospective,single-arm, single-center, phase II clinical trial.

       4.van Erning FN, Mackay TM, van der Geest LGM, et al. Oncol. 2018 Dec;57(12):1655-1662.

       5.Schultheis B, et al. Ann Oncol. 2017 Oct 1;28(10):2429-2435.

       6.CDE官網(wǎng)

       7.百泰生物官網(wǎng)

       8.復(fù)宏漢霖官網(wǎng)

       9.邁博藥業(yè)官網(wǎng)