5月24日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)最新公示，羅氏（Roche）遞交的恩曲替尼膠囊的新適應(yīng)癥上市申請擬納入優(yōu)先審評，擬用于NTRK融合陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤兒童患者。公開資料顯示，恩曲替尼是一款靶向泛TRK及ROS1酪氨酸激酶的強效選擇性抑制劑，已在中國獲批治療實體瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）等適應(yīng)癥。
恩曲替尼（entrectinib）是一款靶向泛TRK蛋白及ROS1酪氨酸激酶的強效選擇性的抑制劑，具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）活性，能夠穿過血腦屏障，通過阻斷ROS1和NTRK激酶的活性，造成ROS1陽性或NTRK陽性癌細胞死亡。2022年7月，恩曲替尼首次在中國獲批，用于治療攜NTRK融合基因陽性實體瘤患者；2022年8月在中國獲批用于治療ROS1陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌成人患者。
NTRK基因家族，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，任何一個基因如果和其他的基因發(fā)生了融合突變，那么就會導(dǎo)致癌細胞異?；钚?，驅(qū)動腫瘤的發(fā)生。比如目前，嬰兒纖維肉瘤，先天性中胚層腎病和分泌性乳腺癌都顯示出ETV6-NTRK3融合，就是ETV6和NTRK3基因發(fā)生了融合，以及TPM3-NTRK1，就是TPM3和NTRK1基因發(fā)生了融合。
目前已發(fā)現(xiàn)NTRK融合存在于超過25類癌癥中，包括乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、甲狀腺癌等，成人和兒童患者都可能存在。其中，NTRK在成人分泌型乳腺癌和涎腺分泌樣癌，及嬰兒纖維肉瘤的突變頻率高達75%。
圖片出自全球腫瘤醫(yī)訊
ROS1是一種編碼受體酪氨酸激酶的基因，與間變性淋巴瘤激酶（ALK）結(jié)構(gòu)相似，是NSCLC明確的一種少見驅(qū)動基因，中國人群中的發(fā)病率在1%-3%之間，融合（重排）是ROS1基因的主要變異類型。ROS1融合陽性NSCLC患者在疾病確診時，發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移的患者比例高達40%。
恩曲替尼在一項名為STARTRK-NG的1/2期研究中取得積極結(jié)果，證明了該藥用于21歲以下兒童和青少年NTRK、ROS1或ALK基因融合陽性的復(fù)發(fā)/難治性實體瘤患者的療效。35例患者接受恩曲替尼治療并進行療效評估，中位年齡為7歲（4.9個月~20歲）。17例基因融合陽性者客觀緩解率（ORR）為76%（13/17），其中原發(fā)性CNS腫瘤患者的ORR為70%（7/10），顱外實體瘤患者的ORR為86% （6/7）。恩曲替尼在兒童和青少年患者中的總體安全性與既往觀察結(jié)果一致，試驗中最常見的不良事件為貧血和體重增加。
TRK抑制劑：第一代兩強爭霸，新一代強勢涌入
目前，全球上市的用于治療NTRK融合基因?qū)嶓w瘤的藥物有兩個，分別是拜耳的拉羅替尼（2018年11月被FDA批準上市）以及羅氏的恩曲替尼（2019年8月被FDA批準上市）。
經(jīng)拉羅替尼或恩曲替尼第一代TRK抑制劑治療后，可能會出現(xiàn)一定的靶向耐藥（主要涉及NTRK1/NTRK3）及脫靶耐藥現(xiàn)象。幸運的是，某些耐藥突變可以被第二代TRK抑制劑克服（進入臨床的TRK抑制劑詳見下表），包括已經(jīng)進入臨床3期的Repotrectinib（TPX-0005）和Taletrectinib，臨床2期的Selitrectinib（LOXO-195）和ICP-723等。未來將會有更多TRK抑制劑"涌入"，而針對
TRK抑制劑耐藥機制的探索和臨床研發(fā)，耐藥問題也有望得到進一步解決。
國內(nèi)外TRK抑制劑研發(fā)情況整理
瑞普替尼（Repotrectinib）
Repotrectinib是美國Turning Point Therapeutics公司開發(fā)了一種新一代口服多靶點靶向藥，由再鼎醫(yī)藥引入國內(nèi)，享有大中華區(qū)（包括中國大陸、中國香港、中國澳門和中國臺灣）的獨家開發(fā)及商業(yè)化權(quán)。Repotrectinib是一種經(jīng)過特殊設(shè)計的低分子量大環(huán)TKI，具有高度選擇性，對ROS1，NTRK和ALK具有很高的效力。最重要的是，repotrectinib 能夠克服臨床中出現(xiàn)的所有已知ALK，ROS1和NTRK耐藥問題。目前Repotrectinib在ROS1、NTRK和ALK陽性的各類實體瘤中顯示出強大的抗癌活性。此前，Repotrectinib已獲七項FDA加快審批通道認定，包括2項突破性療法認定。今年5月，瑞普替尼（Repotrectinib）被CDE納入優(yōu)先審評，適應(yīng)癥為治療ROS1陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌成人患者。
他雷替尼（Taletrectinib）
Talectrectinib是新一代ROS1和NTRK雙靶點小分子抑制劑，可穿越血腦屏障，用于治療一線或二線治療ROS1突變陽性肺癌以及NTRK融合實體瘤患者。2022年3月1日，信達生物與葆元醫(yī)藥共同宣布，他雷替尼（Taletrectinib，DS-6051b，AB-106）已經(jīng)被中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品評審中心（CDE）列入突破性治療藥物名單，用于既往未接受過ROS1抑制劑治療的、以及接受過ROS1抑制劑治療的ROS1融合陽性非小細胞肺癌患者。
Selitrectinib
Selitrectinib是Loxo Oncology公司開發(fā)的新一代TRK抑制劑。此前，這款"廣譜"抗癌藥已經(jīng)在治療攜帶NTRK基因融合的實體瘤患者方面顯示出優(yōu)異的療效，并且它還能夠治療對口服TRK抑制劑拉羅替尼產(chǎn)生抗性的實體瘤患者。根據(jù)selitrectinib在早期臨床試驗中展現(xiàn)的結(jié)果，在20名已經(jīng)接受過一種TRK抑制劑治療，并且對它產(chǎn)生抗性的實體瘤患者中，候選藥獲得了45%的客觀緩解率（ORR）。這一研究雖然還處于早期臨床階段，但是它表明selitrectinib可能幫助解決那些對已有TRK抑制劑產(chǎn)生抗性的實體瘤患者的未竟醫(yī)療需求。
根據(jù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站，目前該產(chǎn)品正在兒童和成人癌癥患者中進行一項包括劑量遞增和擴展的1期試驗與2期試驗兩個部分的研究。
ICP-723
ICP-723是諾誠健華在全球擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的1類創(chuàng)新藥，用于治療攜帶 NTRK 融合基因的晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤，包括乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、甲狀腺癌、肉瘤等，以及對第一代TRK抑制劑產(chǎn)生耐藥的患者。在II期推薦劑量（RP2D）水平進行治療的NTRK基因融合陽性的患者中，ICP-723顯示了良好的安全性和有效性。在青少年患者中首次開展臨床研究后，諾誠健華也將ICP-723擴展至兒童患者（2周歲到12周歲）。在2022年ASCO大會上公布了ICP-723初步臨床數(shù)據(jù)，17 名處于 I 期劑量遞增的患者接受 ICP-723 治療，其中6名為NTRK融合陽性的患者。6例NTRK融合患者中，總客觀緩解率（ORR，靶病灶縮小30%以上）為66.7%（4例），疾病控制率（DCR）高達100%，這意味著6例NTRK融合陽性的患者在接受ICP-723治療后，病情都得到了有效控制，病灶穩(wěn)定或顯著縮小。值得一提的是，1名腦轉(zhuǎn)移的患者也達到了部分緩解，腦部靶病灶從 10 毫米縮小到 3 毫米。并且所有達到部分緩解的患者在數(shù)據(jù)截止時仍持續(xù)響應(yīng)。
參考來源
1. CDE官網(wǎng)
2. 羅圣全®又一新適應(yīng)癥在中國獲批！ROS1陽性非小細胞肺癌患者再獲新希望. Retrieved Aug 15 , 2022.
3. Ami V. Desai, et al. Updated entrectinib data in children and adolescents with recurrent or refractory solid tumors, including primary CNS tumors. 2020 ASCO Annual Meeting.
4.https://www.innocarepharma.com/en/media/press- release/20210831/
5.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.3106
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