近日，信達生物與榮昌生物宣布達成一項臨床研究和供藥合作協(xié)議，將就PD-1抑制劑信迪利單抗注射液與靶向間皮素（MSLN）的新型抗體偶聯(lián)藥物（ADC）RC88、靶向細胞間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)換因子（c-MET）的新型ADC產(chǎn)品RC108分別開展聯(lián)合用藥臨床研究合作。根據(jù)合作協(xié)議，信達生物將提供試驗使用的信迪利單抗注射液，榮昌生物將在中國開展臨床1/2a期研究，評估信迪利單抗注射液聯(lián)合RC88或RC108在中國腫瘤患者中的安全性、耐受性和初步療效。
RC88是榮昌生物研發(fā)的靶向MSLN的ADC產(chǎn)品。臨床前研究結(jié)果顯示，該產(chǎn)品與腫瘤細胞表面MSLN結(jié)合后，內(nèi)吞進入細胞內(nèi)，經(jīng)蛋白酶切割釋放小分子后發(fā)揮殺傷作用，使腫瘤細胞阻滯于G2/M期，從而誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。RC88與PD-1/L1等免疫檢查點抑制劑類藥物聯(lián)用能誘導(dǎo)免疫原性細胞死亡的發(fā)生，釋放一系列信號分子進一步激活T細胞，增強腫瘤免疫反應(yīng)，協(xié)同產(chǎn)生更強的抗腫瘤作用。RC88已獲批在中國開展1期臨床試驗，目前該試驗正在進行中，初步結(jié)果顯示該產(chǎn)品單藥對MSLN表達的實體瘤具有抗腫瘤活性，安全性可控。今年3月， RC88聯(lián)合特瑞普利單抗注射液在晚期惡性實體瘤患者安全性、耐受性、藥代動力學(xué)特征及療效的開放、多中心I/IIa期臨床研究正式獲得國家藥監(jiān)局藥審中心批準(zhǔn)。
RC108是榮昌生物研發(fā)的靶向c-MET的ADC藥物。臨床前研究結(jié)果顯示，該產(chǎn)品可誘導(dǎo)腫瘤特異性適應(yīng)性免疫，增加T細胞對腫瘤微環(huán)境的浸潤，而抗PD-1單抗則活化T細胞，增強抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此，預(yù)期RC108與信迪利單抗聯(lián)用既能增強樹突狀細胞對腫瘤抗原的遞呈，也能強化T細胞對腫瘤細胞的殺傷，從而產(chǎn)生增強的協(xié)同抑瘤效果。該產(chǎn)品已于2020年11月獲批在中國開展針對c-Met陽性晚期實體瘤的1期臨床試驗，目前該試驗正在順利推進，初步結(jié)果顯示RC108單藥對c-MET表達的實體瘤具有抗腫瘤活性，安全性可控。
PD-1聯(lián)合ADC的作用機制
腫瘤也有“冷熱”之分，兩者可以以腫瘤組織內(nèi)免疫細胞含量來區(qū)分（腫瘤細胞和免疫細胞之間對抗程度，其中較核心指標(biāo)為T細胞對腫瘤的浸潤程度）。
熱腫瘤由于高度表達PD-L1蛋白與PD-1受體相結(jié)合從而對T細胞產(chǎn)生抑制，所以PD-1抑制劑為首的免疫療法能夠起到的效果更好；冷腫瘤由于很少或者不存在T淋巴細胞，業(yè)界稱之為“免疫沙漠”，免疫療法自然起不到應(yīng)有的效用。
這也一定程度解釋了，為什么PD-1單藥療法在大部分癌種僅有30%上下的患者存在免疫應(yīng)答，所以從PD-1聯(lián)用的策略角度，要提升患者腫瘤細胞的響應(yīng)率，最 佳搭配是能將腫瘤“變熱”的藥物。
ADC具備“加熱”腫瘤的能力。據(jù)一項TDM1與PD-1、CTLA-4聯(lián)用的臨床試驗數(shù)據(jù)表明，ADC中的激動劑能夠觸發(fā)固有免疫和獲得性免疫，使大量T細胞浸潤腫瘤，從而提高免疫治療效果。
PD-1抑制劑聯(lián)合ADC藥物研發(fā)進展
一批企業(yè)紛紛布局PD-1抑制劑聯(lián)合ADC藥物，以期提升免疫治療效果。從機制的角度，PD-1抑制劑聯(lián)合ADC一方面可通過免疫檢查點抑制劑解除T細胞的抑制狀態(tài)，另一方面通過攜帶細胞毒 性載荷的ADC藥物實現(xiàn)腫瘤細胞的殺傷。
2023年4月3日，K藥+ Padcev獲得FDA加速批準(zhǔn)用于不耐受鉑類化療的尿路上皮癌患者的一線治療，成為首 個獲批的PD-1+ADC療法。此次K藥聯(lián)合Padcev一線尿路上皮癌的成功，無疑是對這一組合療法的肯定，從研發(fā)的趨勢看，PD-1聯(lián)合ADC有望逐步取代現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法，放眼全球，默沙東、BMS等MNC已率先入局，聚焦國內(nèi)，榮昌生物、科倫藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥等亦在快速追趕。
默沙東在PD-1聯(lián)合ADC早有探索及布局，除了此次聯(lián)合Padcev獲批一線尿路上皮癌外，在2021年，便與吉利德達成合作協(xié)議，共同推進K藥和Trodelvy（Trop2 ADC）一線治療三陰乳腺癌。在2022年12月，K藥聯(lián)手阿斯利康/第一三共的Trop2 ADC——DS-1062，沖擊PD-L1低表達非小細胞肺癌。
與K藥齊名的PD-1抑制劑納武利尤單抗（O藥）也不甘示弱，O藥攜手DS-8201在尿路上皮癌同樣表現(xiàn)亮眼。DS8201-A-U105是一項探索DS8201聯(lián)合納武利尤單抗用于HER2表達的尿路上皮癌1b期研究，其中隊列3和4入組既往化療失敗后經(jīng)過免疫組化確認為HER2（3+/2+）表達的晚期尿路上皮癌患者，隊列3的ORR為36.7%（95% CI, 19.9-56.1），疾病控制率為76.6%，其中CR者13.3%，中位DOR為13.1個月，中位PFS為6.9個月，中位OS為11.0個月。
榮昌生物是國內(nèi)ADC藥物的佼佼者，目前榮昌正就維迪西妥單抗聯(lián)合君實生物的特瑞普利單抗開展多項適應(yīng)癥的探索。在2022ASCO上，榮昌生物披露維迪西妥單抗聯(lián)合特瑞普利單抗一線治療尿路上皮癌的Ⅰ/Ⅱ期數(shù)據(jù)，研究共納入39名受試者，聯(lián)合療法客觀緩解率達71.8%，mPFS達9.2m，數(shù)據(jù)相當(dāng)亮眼，甚至有超越此次K藥聯(lián)合Padcev的潛力。
科倫藥業(yè)是ADC領(lǐng)域一顆冉冉升起的新星，盡管尚無ADC產(chǎn)品獲批上市，但超百億美元產(chǎn)品的成功出海，早已打響了招牌。SKB264一款TROP2 ADC藥物，聯(lián)合KL-A167（PD-L1單抗）一線治療mTNBC正處于Ⅱ期臨床階段，治療晚期NSCLC也處于Ⅱ期臨床階段，KL-A167同樣為科倫博泰旗下?lián)碛凶灾髦R產(chǎn)權(quán)的PD-L1單抗。
恒瑞醫(yī)藥作為國內(nèi)創(chuàng)新藥龍頭企業(yè)，對于ADC+PD-1已然躍躍欲試。不過，恒瑞率先探索的卻是“ADC+雙抗“的組合，2022年10月21日，恒瑞醫(yī)藥旗下SHR-A1811聯(lián)合SHR-1701治療HER2陽性晚期胃癌的研究獲批臨床，SHR-A1811是一款靶向HER2的ADC藥物，SHR-1701是一款PD-L1/TGF-β雙功能融合蛋白。今年3月，恒瑞又注冊了一項卡瑞麗珠單抗相關(guān)的臨床研究，治療三陰性乳腺癌，其中涉及SHR-A1811和卡瑞麗珠單抗的聯(lián)用組合。
隨著腫瘤免疫治療邁入下一個臺階，期待PD-1抑制劑和ADC新藥組合療法潛在提升患者獲益、克服腫瘤耐藥的新機會。
參考來源
1.榮昌生物官網(wǎng)
2.信達生物官網(wǎng)
3.科倫博泰官網(wǎng)
4.CDE官網(wǎng)
5.A novel anti-HER2 anthracycline-based antibody-drug conjugate induces adaptive anti-tumor immunity and potentiates PD-1 blockade in breast cancer.J. Immunother. Cancer, 7 (2019), p.16
6.Mirvetuximab Soravtansine(IMGN853), a Folate Receptor Alpha–Targeting Antibody-Drug Conjugate, Potentiates the Activity of Standard of Care Therapeutics in?Ovarian Cancer Models. ImmunoGen, Inc., Waltham, MA, USA
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