為進(jìn)一步指導(dǎo)評估藥物臨床試驗中藥物性肝損傷的潛在可能性，保障受試者安全，同時獲得安全性信息以評估試驗藥物的風(fēng)險特征，2023年7月10日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心官網(wǎng)發(fā)布《臨床試驗中的藥物性肝損傷識別、處理及評價指導(dǎo)原則》（成文日期：2023年7月7日），自發(fā)布之日起實(shí)施，本指導(dǎo)原則提出了DILI的監(jiān)測、評估及處理程序框架，主要用于指導(dǎo)藥物臨床試驗中DILI風(fēng)險的臨床評價，目的在于保障受試者安全，同時獲得安全性信息以評估試驗藥物的風(fēng)險特征。本文為大家梳理了本指導(dǎo)原則中關(guān)于臨床試驗中的藥物性肝損傷識別、處理及評價關(guān)鍵內(nèi)容并結(jié)合自己的解讀與大家分享。
一、何為藥物性肝損傷（DILI）？
2015年中國首部《藥物性肝損傷診治指南》由中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會(CSH)發(fā)布，2019年發(fā)布《藥物性肝損傷基層診治指南》，結(jié)合CDE本次指導(dǎo)原則，藥物性肝損傷（英文Drug-Induced Liver Injury，簡稱DILI）是指由各類化學(xué)藥品、生物制品、傳統(tǒng)中藥及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝 臟損傷，DILI是最常見和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)之一，當(dāng)前，由于可引起肝損傷的藥物種類繁多，據(jù)藥物性肝損傷專業(yè)網(wǎng)，結(jié)合國家基本藥物目錄（2018版）查詢，我國引起藥物性肝損傷的常見藥物如下表：
我國引起藥物性肝損傷的常見藥物
二、藥物性肝損傷常見可分為幾類？
藥物性肝損傷按肝毒 性發(fā)病機(jī)制可分為固有型、特異質(zhì)型、間接損傷型。詳情見下表：
三、無基礎(chǔ)肝病的受試者異常肝生化指標(biāo)的監(jiān)測、識別和處理的指導(dǎo)流程是什么？
本指導(dǎo)原則建立了無基礎(chǔ)肝病受試者異常肝生化指標(biāo)的監(jiān)測、評估和評價的指導(dǎo)流程圖，以清晰指導(dǎo)藥物臨床試驗中可疑DILI評估和處理。詳見下圖：
*疲勞、惡心、嘔吐、右上象限痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹或嗜酸性粒細(xì)胞增多（>5%）。
**應(yīng)實(shí)施下文（項目1-3）的完整檢查。項目4-5可選，可根據(jù)具體情況進(jìn)行考慮。
（1）完善肝損傷的詳細(xì)病史，包括癥狀、體征、既往病史、飲酒史、合并用藥史等。
（2）逐步完善血常規(guī)、凝血功能、病毒 性肝炎血清學(xué)檢查、自身抗體等其他實(shí)驗室檢測。
（3）完善肝 臟超聲檢查，如必要，需考慮進(jìn)一步的影像學(xué)檢查。
（4）必要時應(yīng)考慮肝 臟活檢。
（5）如果適用，應(yīng)獲得出院總結(jié)、放射學(xué)、病理學(xué)和尸檢報告的復(fù)印件。
四、臨床試驗中的藥物性肝損傷個案的處理和報告流程是什么？
1、暫停用藥
通常，對于基線肝功能檢查正常的受試者，如果出現(xiàn)下列4種情況之一，應(yīng)停用試驗藥物：
（1）ALT或AST＞8×ULN
（2）ALT或AST＞5×ULN，持續(xù)超過2周
（3）ALT或AST＞3×ULN并且（TBil＞2×ULN或INR＞1.5）
（4）ALT或AST＞3×ULN，并有疲勞、惡心、嘔吐、右上腹痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹或嗜酸性粒細(xì)胞增多（>5%）。
2、密切觀察
密切觀察，包括收集更詳細(xì)的病史和動態(tài)觀察肝 臟生化指標(biāo)和凝血功能變化，視病情變化復(fù)查肝生化和凝血功能指標(biāo)，開始時，每周復(fù)查肝功能檢查2到3次。如果異常狀況穩(wěn)定或者試驗藥物已停用且受試者無癥狀，則重復(fù)檢查的頻率可降低為每周一次。
3、再次用藥
(1)對于基線肝功能檢查正常的受試者，ALT或AST顯著升高（＞5×ULN），且考慮與試驗藥物有合理相關(guān)性的，不應(yīng)嘗試再次用藥。
(2)只能在受試者別無替代治療，且從試驗藥物的潛在獲益大于風(fēng)險、預(yù)期風(fēng)險可控的情況下，在詳細(xì)告知受試者再次用藥的潛在風(fēng)險并取得其知情同意后，在密切監(jiān)測下謹(jǐn)慎進(jìn)行再次用藥。
4、永 久停藥
對于暫停用藥且沒有必要嘗試再次用藥的受試者，或再次用藥后仍出現(xiàn)肝損傷的受試者，應(yīng)永 久停藥。
5、臨床試驗中的藥物性肝損傷報告
(1)病例報告表關(guān)鍵信息
建議在臨床試驗中設(shè)計專門用于評估試驗藥物引起肝損傷的病例報告表。
(2)快速報告
臨床試驗中的所有可疑符合海氏法則的病例均應(yīng)參照ICH E2A指導(dǎo)原則的報告程序進(jìn)行快速報告。報告應(yīng)包括所有可獲得的信息，尤其是評價事件嚴(yán)重性以及與藥物因果關(guān)系的必要信息。同時，密切監(jiān)測直至受試者完全恢復(fù)或出現(xiàn)相關(guān)臨床結(jié)局事件，并收集完成補(bǔ)充信息。
參考文獻(xiàn)
[1]www.cde.org.cn.藥物性肝損傷診治指南等
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