8月21日，Geron Corporation宣布其潛在“first-in-class”端粒酶抑制劑Imetelstat用于治療低危骨髓增生異常綜合征（LR-MDS）患者的輸血依賴(lài)性貧血的新藥申請(qǐng)（NDA）獲FDA受理。該公司預(yù)計(jì)在今年第四季度在歐盟提交Imetelstat的上市申請(qǐng)。Imetelstat是Geron Corporation成立以來(lái)首 款申報(bào)上市的產(chǎn)品，同是也是全球第一款申報(bào)上市的端粒酶抑制劑。
Imetelstat主要是以端粒酶RNA模板為靶點(diǎn)，競(jìng)爭(zhēng)性抑制端粒酶活性。臨床前實(shí)驗(yàn)與臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，Imetelstat通過(guò)靶向端粒酶來(lái)抑制髓性血液惡性腫瘤中惡性干細(xì)胞和祖細(xì)胞的不可控增殖，并導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡和潛在改變疾病進(jìn)程。
此次NDA主要是基于一項(xiàng)II/III期研究（IMerge）的積極結(jié)果。該研究共納入178例非5號(hào)染色體長(zhǎng)臂缺失、依賴(lài)輸血的成人LR-MDS患者，這些患者在接受促紅細(xì)胞生成素（ESA）治療后疾病進(jìn)展或者對(duì)ESA不耐受。試驗(yàn)組患者接受每4周1次7.5mg/kg Imetelstat治療，對(duì)照組則接受安慰劑治療。研究的主要終點(diǎn)為第8周無(wú)需輸血的患者比例（即RBC-TI，紅細(xì)胞輸血獨(dú)立率）。
結(jié)果顯示，Imetelstat組患者無(wú)需輸血的比例顯著高于安慰劑組（39.8% vs. 15.0%;P<0.001），無(wú)需輸血的時(shí)間亦更加持久（51.6 vs. 13.3周；P<0.001）。安全性方面，未報(bào)告新的安全信號(hào)，最常見(jiàn)的3-4級(jí)不良事件為血小板減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥。Imetelstat組和安慰劑組發(fā)生3級(jí)出血和感染事件的比例相似。
多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，骨髓增殖性腫瘤（MPN）由于細(xì)胞過(guò)度增殖，導(dǎo)致端?？s短，端粒酶活性上調(diào)，這為Imetelstat治療MPN奠定了一定理論依據(jù)。目前，Imetelstat針對(duì)原發(fā)性血小板增多癥（ET）和骨髓纖維化（MF）的治療已顯示出較好的臨床前及臨床活性，但對(duì)其應(yīng)用于MPN治療的有效性和安全性尚需要更多隨機(jī)、多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)以證實(shí)。
THIO：下一款重磅端粒藥物？
端粒是真核生物染色體末端的DNA重復(fù)序列，能夠保持染色體的完整性和控制細(xì)胞分裂周期。正常細(xì)胞每次染色體復(fù)制后，后隨鏈上的染色體末端是無(wú)法被復(fù)制的，這會(huì)導(dǎo)致端粒的縮短。當(dāng)端?？s短到極限長(zhǎng)度時(shí)，會(huì)誘導(dǎo)持續(xù)的DNA損傷反應(yīng)導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，從而引發(fā)細(xì)胞衰老或凋亡。
癌細(xì)胞與正常細(xì)胞的不同就在于其通過(guò)激活端粒維持機(jī)制（TMM）來(lái)延長(zhǎng)端粒形成無(wú)限復(fù)制模式。與癌細(xì)胞不同的是，人體內(nèi)除了部分干細(xì)胞群，正常的體細(xì)胞缺乏端粒維持機(jī)制，基本>85%的人類(lèi)癌癥中均存在端粒酶，端粒酶對(duì)癌細(xì)胞的增殖和生殖永生有重大貢獻(xiàn)。因此靶向端粒維持一直是研究治療絕大多數(shù)癌癥的一個(gè)方向，但端粒酶抑制劑在過(guò)往研發(fā)中又極具挑戰(zhàn)，至今沒(méi)有相關(guān)藥物上市。
除了此次申報(bào)上市的Imetelstat，還有一款在研的端粒藥物THIO同樣值得關(guān)注。6-THIO-2'-脫氧鳥(niǎo)苷是一種端粒酶底物前體核苷類(lèi)似物，容易通過(guò)端粒酶摻入新合成的端粒中。THIO，又名6-硫代-dG，6-硫代-2'-脫氧鳥(niǎo)苷，是一種由MAIA公司研發(fā)的潛在同類(lèi)首 創(chuàng)小分子，是目前臨床開(kāi)發(fā)中唯一的直接于端粒的靶向藥。
THIO作為一種端粒靶向藥，被端粒酶識(shí)別并摻入癌細(xì)胞的端粒中，THIO會(huì)損害端粒結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致染色體末端“解封”，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞快速死亡；與其他直接端粒酶抑制劑相比，THIO導(dǎo)致DNA損傷優(yōu)先定位在端粒中，從而迅速導(dǎo)致端粒酶陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞中的細(xì)胞死亡，但不會(huì)導(dǎo)致端粒酶無(wú)活性的正常細(xì)胞死亡。根據(jù) THIO 對(duì)肝細(xì)胞癌 (HCC) 和小細(xì)胞肺癌 (SCLC) 的臨床前療效，F(xiàn)DA 已授予 2 個(gè)孤兒藥稱(chēng)號(hào)。
體內(nèi)臨床前模型顯示，低劑量的THIO聯(lián)合抗PD-L1或抗PD1治療，在結(jié)直腸癌、肝 臟和小細(xì)胞肺癌模型中獲得了令人鼓舞的結(jié)果：可完全消除晚期腫瘤，并產(chǎn)生了癌細(xì)胞特異性免疫記憶，其中免疫系統(tǒng)在長(zhǎng)時(shí)間后繼續(xù)對(duì)癌細(xì)胞具有活性，無(wú)需額外治療。
MAIA公司近期宣布正在進(jìn)行的THIO-101 II期試驗(yàn)A部分安全性導(dǎo)入期的疾病控制數(shù)據(jù)，該研究評(píng)價(jià)THIO序貫聯(lián)合cemiplimab（PD-1抑制劑）治療晚期NSCLC患者。在入組THIO-101并完成至少1次基線后緩解評(píng)估的前11例患者中，9例（82%）達(dá)到疾病控制的主要終點(diǎn)。所有入組患者既往接受過(guò)2線或2線以上治療失敗，包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑和含鉑化療。此時(shí)未進(jìn)行新的安全性分析。
MAIA公司即將進(jìn)行一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的2期臨床試驗(yàn)THIO-102，旨在評(píng)估THIO與抗PD-1（帕博利珠單抗）或抗PD-L1（阿替利珠單抗）藥物的依次給藥組合對(duì)于端粒酶陽(yáng)性的腫瘤患者的安全性和療效。按照創(chuàng)新的籃式（basket）/傘式（umbrella）試驗(yàn)設(shè)計(jì)，該試驗(yàn)分為四個(gè)小組，包括小細(xì)胞肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌和所有類(lèi)型的實(shí)體瘤。第一個(gè)分組旨在評(píng)估THIO作為小細(xì)胞肺癌的一線治療的效果，即將THIO加入到目前的標(biāo)準(zhǔn)治療中。在其他的隊(duì)列中，MAIA公司計(jì)劃評(píng)估THIO與阿替利珠單抗或帕博利珠單抗的依次給藥組合，目的是在A部分試驗(yàn)中按腫瘤類(lèi)型選擇出最 佳治療組合，并擴(kuò)展到B部分研究；B部分試驗(yàn)包括了多個(gè)關(guān)鍵性研究臂，以尋求加速批準(zhǔn)。THIO-102試驗(yàn)有望為T(mén)HIO提供超過(guò)9個(gè)額外的適應(yīng)癥, 加上現(xiàn)有的非小細(xì)胞肺癌試驗(yàn)是另一個(gè)適應(yīng)癥，有可能使THIO總共獲得超過(guò)10個(gè)適應(yīng)癥。
參考來(lái)源
1.https://ir.maiabiotech.com/news-events/press-releases/detail/71/maia-biotechnology-reports-updates-on-disease-control-rates
2.ADDING MULTIMEDIA: MAIA Biotechnology’s Telomere-targeting Agent THIO, in Combination With Checkpoint Inhibitor Immune Therapies Atezolizumab (anti-PD-L1) or Pembrolizumab (anti-PD-1), Demonstrated Significantly Greater Tumor Inhibition，Retrieved Feb 14th, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20230213005224/en/
3.https://www.onclive.com/view/thio-followed-by-cemiplimab-shows-early-promise-in-advanced-nsclc
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
