本期我們分享GMP指南（2023版）第9章--穩(wěn)定性研究。

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       為什么要進(jìn)行穩(wěn)定性研究

       穩(wěn)定性研究考察的內(nèi)涵是通過研究原料藥、中間產(chǎn)品或制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律。通過這種變化規(guī)律為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件和有效期的確定提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立藥品的有效期，從而保障用藥的安全性有效。但是持續(xù)穩(wěn)定性考察和穩(wěn)定性考察的目的有所不同，持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，確定藥品可以或預(yù)期可以在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求。

       ? 穩(wěn)定性研究考察的內(nèi)涵是什么？

       ? 穩(wěn)定性研究的最終目的是什么？

       ? 持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是什么？

       ? 穩(wěn)定性研究貫穿哪些藥品階段？

       ? 穩(wěn)定性研究始于什么階段？

       ? 穩(wěn)定性研究終于什么階段？

       穩(wěn)定性研究的內(nèi)容與技術(shù)要點(diǎn)

       上市前穩(wěn)定性研究包含內(nèi)容包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)以及長期試驗(yàn)，上市后包括持續(xù)穩(wěn)定性研究和承諾穩(wěn)定性試驗(yàn)，持續(xù)穩(wěn)定性研究條件等同于長期穩(wěn)定性試驗(yàn)，承諾穩(wěn)定性試驗(yàn)條件為加速試驗(yàn)和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)。穩(wěn)定性研究的技術(shù)要點(diǎn)內(nèi)容包括遵循原則、設(shè)計(jì)結(jié)合、市場銷售、試驗(yàn)批次、注冊階段要求、包裝要求、試驗(yàn)規(guī)模以及試驗(yàn)流程。

       ? 穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)遵循什么原則？

       ? 穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)結(jié)合什么？

       ? 穩(wěn)定性試驗(yàn)從法規(guī)角度考慮應(yīng)該滿足什么？

       ? 我國市場銷售的產(chǎn)品應(yīng)參照什么？

       ? 影響因素試驗(yàn)用幾批進(jìn)行？

       ? 生物制品應(yīng)使用幾批次研究影響因素試驗(yàn)？

       ? 上市前用幾批供試品進(jìn)行？

       ? 上市后用幾個(gè)批次進(jìn)行？

       ? 根據(jù)ICH Q1A（R2），對注冊階段的藥品有哪些批次研究要求？

       ? 原料藥供試品批量如何設(shè)計(jì)？

       ? 藥物制劑供試品批量如何設(shè)計(jì)？

       ? 特殊品種特殊劑型批量如何設(shè)計(jì)？

       ? 加速與長期試驗(yàn)所用包裝有什么要求？

       ? 穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)重視什么？

       ? 放大試驗(yàn)比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，后續(xù)怎么辦？

       ? 對包裝在有通透性容器內(nèi)的藥物制劑應(yīng)當(dāng)考慮什么？

       ? 常規(guī)穩(wěn)定性試驗(yàn)流程？

       設(shè)計(jì)方案

       穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)方案要具有代表性，要能反映出研究目的，其考察時(shí)間點(diǎn)設(shè)計(jì)要基于對藥品性質(zhì)的認(rèn)識(shí)和對穩(wěn)定性趨勢評價(jià)的要求。對于上市后持續(xù)穩(wěn)定性考察試驗(yàn)點(diǎn)一般由企業(yè)根據(jù)具體情況制定，一般推薦每年一次，或至少開始、中間及效期時(shí)測定，企業(yè)可以簡化設(shè)計(jì)方案，但必須要保證符合法規(guī)要求?？疾祉?xiàng)目的設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)藥品特點(diǎn)和質(zhì)量控制的要求，盡量選擇能反映藥品穩(wěn)定性的指標(biāo)，方案的內(nèi)容至少應(yīng)包括規(guī)格、批次、檢驗(yàn)方法、檢驗(yàn)方法依據(jù)、合格標(biāo)準(zhǔn)、容器密封系統(tǒng)的描述；試驗(yàn)間隔時(shí)間；貯存條件；檢驗(yàn)項(xiàng)目，如檢驗(yàn)項(xiàng)目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項(xiàng)目，應(yīng)說明理由。

       ? 穩(wěn)定性研究樣品批次選擇注意事項(xiàng)？

       ? 考察時(shí)間點(diǎn)設(shè)計(jì)應(yīng)基于什么？

       ? 推薦的穩(wěn)定性試驗(yàn)點(diǎn)有哪些？

       ? 對于上市后持續(xù)穩(wěn)定性考察試驗(yàn)點(diǎn)應(yīng)如何考慮？

       ? 什么是簡化方案設(shè)計(jì)，應(yīng)考慮哪些因素？

       ? 簡化方案設(shè)計(jì)方法有哪些？

       ? 穩(wěn)定性研究的考察項(xiàng)目應(yīng)考慮什么因素？

       ? 穩(wěn)定性設(shè)計(jì)內(nèi)容至少包括哪些？

       樣品貯存

       影響樣品貯存的條件因素包括溫度、濕度和包裝，一般規(guī)定長期條件為25℃±2℃、相對濕度 60%±5%，加速條件為加速 40℃±2℃、相對濕度 75%±5%。當(dāng)采用 25℃±2℃、相對濕度60%±5%作為進(jìn)行長期試驗(yàn)時(shí)，當(dāng)加速試驗(yàn) 6 個(gè)月期間的任何一時(shí)間點(diǎn)發(fā)生了"顯著變化"，則應(yīng)進(jìn)行中間試驗(yàn)，并對照顯著變化的限度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)，如果進(jìn)行中間試驗(yàn)，最好包括所有試驗(yàn)項(xiàng)目。原料藥的"顯著變化"一般指不符合規(guī)定，藥物制劑質(zhì)量的"顯著變化"通常定義為含量與初始值相差 5%（特殊情況應(yīng)加以說明）；或采用生物或免疫法測定時(shí)效價(jià)不符合規(guī)定；降解產(chǎn)物超出標(biāo)準(zhǔn)限度要求；外觀、物理常數(shù)、功能試驗(yàn)等不符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；pH 值不符合規(guī)定； 個(gè)制劑單位的溶出度或釋放度不符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。穩(wěn)定性試驗(yàn)的包裝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品的包裝一致。原料藥可采用模擬小包裝，所用材料和封裝條件應(yīng)與大包裝一致。

       ? 樣品貯存條件包括哪些因素？

       ? 世界范圍內(nèi)氣候帶有哪些？

       ? 《中國藥典》規(guī)定溫濕度條件有哪些？

       ? 中藥、天然藥物可采用哪些條件？

       ? 什么條件下要啟動(dòng)中間試驗(yàn)？

       ? 中間試驗(yàn)應(yīng)包括所有試驗(yàn)項(xiàng)目么？

       ? 初次申報(bào)應(yīng)包括哪些內(nèi)容？

       ? 原料藥的"顯著變化"指什么？

       ? 藥物制劑質(zhì)量的"顯著變化"通常定義為什么？

       ? 穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品的包裝有什么要求？

       穩(wěn)定性研究其他管理

       穩(wěn)定性研究其他管理還包括樣品取用、樣品分析、光學(xué)穩(wěn)定性、微生物分析、數(shù)據(jù)的評估、統(tǒng)計(jì)分析的程序、上市穩(wěn)定性考察以及文件管理。樣品取出的時(shí)間允許發(fā)生偏差，但基于穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的進(jìn)行充分風(fēng)險(xiǎn)評估后規(guī)定；注冊申報(bào)應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品前期穩(wěn)定性相關(guān)研究數(shù)據(jù)以及注冊地相關(guān)注冊要求謹(jǐn)慎考慮；用于持續(xù)穩(wěn)定性考察的取出時(shí)間偏差設(shè)定可相對放寬要求。但最后一個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)不得早于計(jì)劃時(shí)間點(diǎn)，一般不推薦提前取出。企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定取出樣品后應(yīng)在多長時(shí)間內(nèi)完成分析，一般樣品取出后在1個(gè)月取出時(shí)，推薦2周內(nèi)完成，對于更長時(shí)間點(diǎn)的，建議4周內(nèi)完成。數(shù)據(jù)評估的目的時(shí)確定可能影響原料藥或制劑質(zhì)量和性能的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，以確定復(fù)驗(yàn)期和有效期，確定貯藏和包裝條件，最終效期的確定一般以長期試驗(yàn)結(jié)果為基準(zhǔn)。

       ? 樣品取出的時(shí)間是否允許有偏差范圍存在？

       ? 取樣時(shí)間偏差范圍設(shè)定應(yīng)基于什么？

       ? 影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)是否可以提前取出？

       ? 是否需要制定取出后樣品應(yīng)多長時(shí)間內(nèi)完成分析？

       ? 什么時(shí)模擬使用測試？

       ? 模擬使用測試應(yīng)檢測哪些項(xiàng)目？

       ? 光學(xué)穩(wěn)定性的目的是什么？

       ? 光學(xué)穩(wěn)定性試驗(yàn)對于新原料藥和產(chǎn)品是必須試驗(yàn)內(nèi)容么？

       ? 光學(xué)穩(wěn)定性試驗(yàn)批次怎樣設(shè)計(jì)？

       ? 用于保護(hù)制劑不受細(xì)菌和真菌污染的防腐劑的量在什么時(shí)候必須確定？

       ? 當(dāng)批準(zhǔn)效期結(jié)束時(shí)或者研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)防腐劑量低于處方量，應(yīng)該怎么辦？

       ? 穩(wěn)定性考察期間防腐劑和微生物在哪些檢測點(diǎn)進(jìn)行檢驗(yàn)？

       ? 穩(wěn)定性試驗(yàn)開始時(shí)是否需要對每批樣品進(jìn)行無菌檢查？

       ? 注冊階段的藥品穩(wěn)定性研究的數(shù)據(jù)目的是什么？

       ? 貯藏條件的確定應(yīng)參考哪些分析要素？

       ? 包裝材料/容器的確定應(yīng)參考哪些分析要素？

       ? 有效期的確定應(yīng)參考哪些分析要素？

       ? 注冊階段，原料藥或制劑復(fù)驗(yàn)期或有效期可以參考什么？

       ? 統(tǒng)計(jì)分析的目的是什么？

       ? 對后續(xù)穩(wěn)定性承諾批次的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析的統(tǒng)計(jì)方法有什么要求？

       ? 藥品獲批后，采用實(shí)際生產(chǎn)規(guī)模的藥品繼續(xù)進(jìn)行長期試驗(yàn)的目的是什么？

       ? 變更后是否需要進(jìn)行穩(wěn)定性研究？

       ? 持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是什么？

       ? 企業(yè)是否需要建立標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程去制定穩(wěn)定性試驗(yàn)的程序和要求？

       ? 穩(wěn)定性研究方案如果發(fā)生標(biāo)準(zhǔn)變更應(yīng)怎么辦？       

質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室GMP指南（2023版）1300問概況及分享規(guī)劃

       GMP指南質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室共包含15個(gè)章節(jié)，主要內(nèi)容如下圖所示：

       本系列分享共計(jì)12期，具體分享規(guī)劃如下：

質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室GMP指南（2023版）1300問電子版將分12期發(fā)送
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