近日，默沙東PD-1抑制劑帕博利珠單抗（商品名：可瑞達(dá)®）已獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于不可切除或轉(zhuǎn)移性微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷型（dMMR）成人晚期實(shí)體瘤患者，其中包括既往接受過(guò)氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康治療后疾病進(jìn)展的結(jié)直腸癌患者，及既往治療后疾病進(jìn)展且無(wú)滿意替代治療方案的其他實(shí)體瘤。此次獲批標(biāo)志著帕博利珠單抗在中國(guó)境內(nèi)迎來(lái)首 個(gè)基于特定生物標(biāo)志物狀態(tài)而不基于腫瘤類型的適應(yīng)證。早在2021年，帕博利珠單抗已在中國(guó)境內(nèi)獲批用于MSI-H/dMMR型結(jié)直腸癌一線治療，如今則將范圍進(jìn)一步擴(kuò)大到更為廣泛的MSI-H/dMMR型晚期實(shí)體瘤患者群體。這也是K藥在中國(guó)獲批的第11個(gè)適應(yīng)癥。
此次新適應(yīng)證的獲批是基于全球II期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-158和KEYNOTE-164的數(shù)據(jù)。
KEYNOTE-158是一項(xiàng)單臂、II期籃子研究，2022 ESMO年會(huì)上更新的數(shù)據(jù)顯示，中位隨訪時(shí)間53.7個(gè)月，在373名接受帕博利珠單抗單藥治療的MSI-H/dMMR非結(jié)直腸癌患者（既往接受過(guò)治療，隊(duì)列A-K）中，總體ORR為34%（29.0%-38.8%）；中位PFS為4.0個(gè)月（2.4-4.3）；所有隊(duì)列的中位DOR為63.2個(gè)月；3年OS率為39%；3年P(guān)FS率為25%。
KEYNOTE-164是一項(xiàng)全球性、Ⅱ期、開放標(biāo)簽、非隨機(jī)、多中心研究，旨在探索帕博利珠單抗在既往經(jīng)治的晚期或轉(zhuǎn)移性微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)缺陷（MSI-H/dMMR）晚期結(jié)直腸癌（CRC）患者中的療效與安全性。研究包含A和B兩個(gè)隊(duì)列。隊(duì)列A人群至少接受兩種標(biāo)準(zhǔn)治療（氟嘧啶類、奧沙利鉑、伊立替康）的人群為隊(duì)列A；隊(duì)列B人群至少接受一種全身治療（氟嘧啶類+奧沙利鉑或氟嘧啶類+伊立替康±抗血管內(nèi)皮 生長(zhǎng)因子/表皮生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)劑）。5年隨訪數(shù)據(jù)顯示，隊(duì)列A和隊(duì)列B的ORR分別為32.8%（21.3%-46.0%）和34.9%（23.3%-48.0%）；中位PFS分別為2.3（2.1-8.1）個(gè)月和4.1（2.1-18.9）個(gè)月；中位OS分別為31.4（21.4-58.0）個(gè)月和47.0（19.2-NR）個(gè)月；兩個(gè)隊(duì)列均未達(dá)到中位DOR（NR）。
就在6個(gè)月前，帕博利珠單抗已獲美國(guó)FDA完全批準(zhǔn)，用于經(jīng)FDA批準(zhǔn)的檢測(cè)方法確定的不可切除或轉(zhuǎn)移性高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷型（dMMR）實(shí)體瘤成人和兒童患者。
關(guān)于MSI-H/dMMR及其PD-1/PD-L1抑制劑國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)格局
微衛(wèi)星(microsatellite, MS)是指細(xì)胞基因組中以少數(shù)幾個(gè)核苷酸(多為1~6個(gè))為單位串聯(lián)重復(fù)的 DNA 序列，又稱短串聯(lián)重復(fù)（short tandem repeat，STR)。
DNA錯(cuò)配修復(fù)(mismatch repair,MMR) 功能出現(xiàn)異常時(shí)，微衛(wèi)星出現(xiàn)的復(fù)制錯(cuò)誤得不到糾正并不斷累積，使得微衛(wèi)星序列長(zhǎng)度或堿基組成發(fā)生改變，稱為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability,MSI），同時(shí)導(dǎo)致基因組呈現(xiàn)高突變表型。MSI現(xiàn)象于1993年在結(jié)直腸癌中被首次發(fā)現(xiàn)在。MSI根據(jù)程度可以被分成３類：微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（ＭSI high，MSI-H）、微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定性(MSI-low, MSI-L)、微衛(wèi)星穩(wěn)定(microsatellite stability, MSS)。
MSI-H/dMMR作為能夠精準(zhǔn)預(yù)測(cè)晚期實(shí)體瘤免疫治療療效的生物標(biāo)志物，在實(shí)體瘤患者的占比約為5%-15%。不過(guò)，MSI-H/dMMR在不同瘤種中占比的差異較大，其中在結(jié)直腸癌、胃癌和子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率較高，還存在于乳腺癌、肝癌、膽管癌、胰 腺癌等多種實(shí)體瘤。
圖片來(lái)源：參考來(lái)源1、2
MSI-H/dMMR腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑響應(yīng)程度更高。MSI-H型腫瘤中編碼區(qū)的微衛(wèi)星不穩(wěn)定產(chǎn)生大量的移碼突變，移碼突變會(huì)造成閱讀框的變化，導(dǎo)致下游一系列的密碼子改變，進(jìn)而造成移碼肽（FSP）的產(chǎn)生。這些移碼肽屬于新抗原（neoantigen），新抗原可被T細(xì)胞表面的TCR識(shí)別，使得腫瘤細(xì)胞獲得較高的免疫原性，對(duì)PD1等腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制更加敏感。
臨床研究證實(shí)，MSI-H/錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）可有效預(yù)測(cè)晚期實(shí)體瘤患者是否從免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中受益，且與具體癌種無(wú)關(guān)?；诖?，2017年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于MSI-H/dMMR晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的治療，這是FDA歷史上首次批準(zhǔn)不限腫瘤來(lái)源、腫瘤組織學(xué)類型的藥物適應(yīng)證。自此，MSI-H/dMMR也正式步入臨床，成為PD-1/PD-L1抗體療效預(yù)測(cè)較為成功的泛瘤種標(biāo)志物。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)一些常見癌種中每年新發(fā)MSI-H的實(shí)體瘤患者數(shù)量約為31.2萬(wàn)人，與每年新發(fā)乳腺癌病例數(shù)相當(dāng)，以患者總數(shù)及藥物治療MSI-H腫瘤患者比例等計(jì)算，預(yù)計(jì)2030年，MSI-H/dMMR實(shí)體瘤潛在用藥人數(shù)預(yù)計(jì)可以達(dá)到18.7萬(wàn)人。
除帕博利珠單抗外，目前國(guó)內(nèi)還有4款免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲批了MSI-H/dMMR實(shí)體瘤適應(yīng)癥，分別是先聲藥業(yè)的恩沃利單抗、百濟(jì)神州的替雷利珠單抗、復(fù)宏漢霖的斯魯利單抗和樂普生物的普特立單抗。
參考來(lái)源
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