近日，Day One Biopharmaceuticals宣布Tovorafenib單藥用于治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展型兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤（pLGG）的新藥申請(qǐng)（NDA）獲FDA受理。值得注意的是，美國FDA已授予該申請(qǐng)優(yōu)先審評(píng)資格，PDUFA日期定為2024年4月30日。

       圖片來源：Day One Biopharmaceuticals 官網(wǎng)

       Day One Biopharmaceuticals是一家處于臨床階段的生物醫(yī)藥公司，專注于兒童癌癥療法的研發(fā)。公司的主要候選藥物Tovorafenib是一種高選擇性的口服II型泛RAF激酶抑制劑，它能夠抑制攜帶BRAF融合或BRAF V600突變的腫瘤的生長，并且具有大腦滲透性。Tovorafenib已經(jīng)獲得美國FDA授予的突破性療法認(rèn)定和罕見兒科疾病資格，用于治療攜帶激活性RAF變異的兒科低級(jí)別膠質(zhì)瘤。其產(chǎn)品管線還包括pimasertib，這是一種在研口服、高選擇性MEK-1/-2小分子抑制劑。

       此次NDA主要是基于一項(xiàng)開放標(biāo)簽、關(guān)鍵II期研究（FIREFLY-1）的積極結(jié)果。該試驗(yàn)結(jié)果顯示：在69名攜帶BRAF突變的復(fù)發(fā)或進(jìn)展性低級(jí)別膠質(zhì)瘤兒童患者中，Tovorafenib單藥治療使得67%的患者腫瘤大幅度縮小，其中17%的患者腫瘤完全消失。除此之外，還有26%的患者疾病穩(wěn)定，沒有進(jìn)一步加重，因此總的臨床獲益率為93%。療效平均持續(xù)時(shí)長為16.6個(gè)月。

       安全數(shù)據(jù)表明，tovorafenib的耐受性良好。與藥物相關(guān)的常見不良反應(yīng)包括頭發(fā)顏色變化 (75%)、肌酸磷酸激酶升高 (64%)、貧血 (46%)、疲勞 (42%) 和斑丘疹 (42%)。

       小兒低級(jí)別膠質(zhì)瘤 (pLGG) 是兒童中常見的腦腫瘤，占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的 30-50%。BRAF 融合是兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤中常見的致癌基因組改變。目前批準(zhǔn)的 BRAF 抑制劑僅對(duì)攜帶 BRAF V600突變的腫瘤有效，且在腦腫瘤中表現(xiàn)有限的活性，不能用于攜帶 BRAF 融合的患者。

       目前，Day One Biopharmaceuticals 正在開展一項(xiàng)全球3期試驗(yàn)LOGGIC/FIREFLY-2，評(píng)估新診斷的LGG患者每周一次的Tovorafenib單藥療法，入組患者均具有已知的激活RAF改變。

       新一代RAF抑制劑:泛RAF抑制劑

       RAF激酶是RAS/RAF/MEK/ERK信號(hào)通路中的關(guān)鍵一環(huán)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化和存活，RAF包括ARAF、BRAF和CRAF三個(gè)亞型，其中BRAF突變頻率最高，占所有RAF突變的90%以上。在大約7%的人類腫瘤中會(huì)發(fā)生BRAF突變，其在黑色素瘤中突變頻率較高，大約為50%-80%。

       維莫非尼、達(dá)拉非尼、康奈非尼是全球范圍前三個(gè)獲批上市的BRAF抑制劑，這三個(gè)BRAF抑制劑均與MEK抑制劑聯(lián)合使用增強(qiáng)了抗腫瘤療效。第一代BRAF抑制劑在臨床治療初期具有良好的療效，但在6-7個(gè)月的中位時(shí)間內(nèi)，耐藥性迅速上升，療效也隨之消失。

       研究發(fā)現(xiàn)，第一代RAF抑制劑耐藥的主要原因?yàn)镽AF蛋白的同源/異源二聚體的增強(qiáng)。為了解決這些問題，新一代RAF抑制劑被開發(fā)出來：泛RAF（pan-RAF）抑制劑。pan-RAF抑制劑能夠結(jié)合并阻斷RAF二聚體中兩種原聚體（protomers）的催化活性，可以在正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中抑制MAPK信號(hào)，對(duì)不同的RAF同型之間也表現(xiàn)出較低的選擇性，因此即使在上游RAS激活強(qiáng)烈的細(xì)胞中也能抑制RAF信號(hào)，在與MEK或ERK抑制劑聯(lián)用時(shí)具有良好的抗腫瘤效果。但由于對(duì)正常細(xì)胞也產(chǎn)生影響，這些藥物的治療窗口可能比RAF二聚體阻斷劑更窄。

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前處于臨床研究階段的泛RAF抑制劑有8款，其中Tovorafenib進(jìn)展最快已向FDA遞交NDA，Ⅲ期臨床也在進(jìn)行中，韓美制藥、諾華、百濟(jì)神州目前均處于關(guān)鍵Ⅱ期臨床，其余4款尚處于Ⅰ期臨床。

       進(jìn)入臨床進(jìn)入臨床階段的泛RAF抑制劑

       Belvarafenib

       Belvarafenib（又稱RG6185或HM95573)是羅氏與韓美公司（Hanmi Pharmaceutical）合作開發(fā)的一款pan-RAF抑制劑，旨在抑制MAPK信號(hào)通路（包括KRAS、NRAS和BRAF等突變）。該藥目前正在海外開展針對(duì)實(shí)體瘤的1期臨床研究。早期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，在攜帶NRAS突變的黑色素瘤患者中，Belvarafenib與羅氏旗下的一款小分子MEK抑制劑Cobimetinib聯(lián)用，表現(xiàn)出積極的療效。2022年3月6日，CDE官網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，這款pan-RAF抑制劑獲批臨床的適應(yīng)癥為：BRAF II類突變/融合陽性、BRAF III類突變陽性腫瘤。

       Naporafenib

       Naporafenib（LXH-254）是諾華制藥公司研發(fā)的一款pan-RAF抑制劑，對(duì)BRAF野生型和V600及CRAF都有選擇性，具有潛在的同類首 創(chuàng)和同類最 佳特性，目前已經(jīng)進(jìn)入臨床2期研究。迄今為止已在多個(gè)試驗(yàn)中為超過500名患者服用，并證明了初步的臨床概念證明以及良好的安全性和耐受性數(shù)據(jù)，無論是作為單一藥物還是與其他分子靶向和免疫腫瘤治療聯(lián)合。2022年12月9日，Erasca公司宣布獲得諾華制藥公司泛RAF抑制劑Naporafenib的全球獨(dú)家授權(quán)。

       Lifirafenib

       Lifirafenib（BGB-283）是百濟(jì)神州開發(fā)的一種小分子RAF激酶和EGFR抑制劑，其對(duì)RAF單體及二聚體均具有抑制。lifirafenib作為單一療法或聯(lián)合其他藥物可能有治療結(jié)直腸癌、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌及實(shí)體瘤的潛力。Lifirafenib于臨床前模型及攜帶BRAF V600E突變、非V600E BRAF突變或KRAS/NRAS突變的腫瘤患者中顯示出抗腫瘤活性。

       在今年AACR大會(huì)上，百濟(jì)神州和SpringWorks Therapeutics共同展示了lifirafenib聯(lián)合療法1b期試驗(yàn)A部分劑量遞增和劑量探索研究的結(jié)果。該試驗(yàn)旨在評(píng)估MEK抑制劑mirdametinib與百濟(jì)神州開發(fā)的RAF二聚體抑制劑lifirafenib聯(lián)合用于攜帶RAS突變、RAF突變和其他MAPK通路異常的晚期或難治性實(shí)體瘤患者的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和抗腫瘤活性。

       在攜帶多種KRAS、NRAS和BRAF突變的幾類實(shí)體瘤患者中，聯(lián)合用藥表現(xiàn)出抗腫瘤活性。在62例可評(píng)價(jià)療效的患者中，14例患者（23%）達(dá)到了經(jīng)確認(rèn)的客觀緩解。

       截至數(shù)據(jù)截止日期2023年1月20日，71例患者接受了共計(jì)9個(gè)劑量水平的治療，以評(píng)價(jià)不同給藥方案。結(jié)果表明，lifirafenib與mirdametinib聯(lián)合用藥具有良好的安全性特征，劑量限制性毒 性和導(dǎo)致給藥終止的治療中出現(xiàn)的不良事件發(fā)生率較低。

       這些數(shù)據(jù)支持繼續(xù)對(duì)該聯(lián)合用藥進(jìn)行劑量擴(kuò)展部分研究，這部分研究將聚焦于基于生物標(biāo)志物選擇的腫瘤不限定的患者人群，并預(yù)計(jì)將于2023年下半年開始。

       參考來源：

       1. FIREFLY-1 (PNOC026): Phase 2 study of pan-RAF inhibitor tovorafenib in pediatric and young adult patients with RAF-altered recurrent or progressive low-grade glioma or advanced solid tumors

       2. Belvarafenib, a novel pan-RAF inhibitor, in solid tumor patients harboring BRAF, KRAS, or NRAS mutations: Phase I study.

       3. Erasca Announces Exclusive Worldwide License for Pan-RAF Inhibitor Naporafenib，2022

       4. 《AACR口頭報(bào)告！百濟(jì)神州聯(lián)合公布兩款RAF抑制劑最新數(shù)據(jù)》，醫(yī)藥觀瀾，2023