PD-1/PD-L1皮下劑型的競爭硝煙早已經(jīng)在全球范圍內(nèi)彌漫，就目前來看羅氏和BMS已經(jīng)成為了領(lǐng)跑者。

       近期，BMS宣布O藥（Opdivo）皮下注射制劑對比其靜脈注射制劑用于既往接受過全身治療的晚期或轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌（ccRCC）患者的III期CheckMate-67T研究達(dá)到了共同主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。研究結(jié)果顯示，與靜脈制劑相比，納武利尤單抗皮下制劑顯示出非劣的藥代動力學(xué)特征與客觀緩解率，在被K藥（Keytruda）壓制了多年之后，BMS在O藥皮下制劑推進(jìn)的時(shí)間進(jìn)度上終于反超了MSD的K藥一個(gè)身位。

       今年九月，羅氏（Roche）宣布其靶向PD-L1抗體Tecentriq（T藥，阿替利珠單抗）皮下制劑獲得英國藥品和醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管署（MHRA）批準(zhǔn)上市。Tecentriq皮下制劑獲批在英國用于Tecentriq靜脈制劑之前已獲批的所有適應(yīng)癥（包括某些類型的肺癌、膀胱癌、乳腺癌和肝癌）。與耗時(shí)30-60分鐘的靜脈輸注相較，Tecentriq皮下注射大約僅需7分鐘。根據(jù)羅氏的新聞稿，這次批準(zhǔn)是Tecentriq皮下制劑首次在全球獲得監(jiān)管單位批準(zhǔn)，目前藥物于美國FDA以及歐洲藥品管理局（EMA）的審評正在進(jìn)行中。

       這是羅氏第四款由皮下注射抗腫瘤產(chǎn)品，此前三款分別是Phesgo（帕妥珠單抗（Pertuzumab）+曲妥珠單抗）、Herceptin （赫賽汀單抗）以及MabThera（利妥昔單抗），在漸漸擺脫對三駕馬車的依賴之后，羅氏也想憑借著劑型創(chuàng)新，尋求在抗腫瘤藥物領(lǐng)域的差異化， Tecentriq在2022年銷售額為37.17億瑞士法郎（38.96億美元），和O藥的93.62億美元也都還相距甚遠(yuǎn)，Tecentriq皮下制劑能否為羅氏打開新的增長點(diǎn)，也值得期待。

       圖1

       在兩年之前，國內(nèi)誕生了全球首 款獲批的皮下注射PD-1/PD-L1藥物--我國藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)恩沃利單抗注射液上市，其也成為我國首 個(gè)獲批的國產(chǎn)PD-L1抑制劑，同時(shí)也是全球首 個(gè)皮下注射PD-L1抑制劑，如今兩年時(shí)間已經(jīng)過去，在一片紅海的國內(nèi)市場，恩沃利單抗的市場表現(xiàn)其實(shí)也一直備受關(guān)注。

       01 全球首 款皮下注射PD-1/PD-L1藥物表現(xiàn)如何

       皮下注射產(chǎn)品最大的賣點(diǎn)，就是大大提高PD-1/PD-L1產(chǎn)品的依從性，在安全性以及有效性數(shù)據(jù)和靜脈注射制劑差異不大的情況下，皮下注射將大幅降低由靜脈注射導(dǎo)致的漫長的給藥時(shí)間，節(jié)約醫(yī)療資源。

       皮下制劑有可能將臨床優(yōu)勢以及差異化轉(zhuǎn)化為市場優(yōu)勢嗎，這個(gè)問題在全球范圍內(nèi)還需要更多時(shí)間來加以印證。

       2021年11月，國家藥監(jiān)局通過優(yōu)先審評審批程序，附條件批準(zhǔn)恩沃利單抗注射液上市，適應(yīng)癥為適用于不可切除或轉(zhuǎn)移性微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷型（dMMR）的成人晚期實(shí)體瘤患者，成為國內(nèi)首 個(gè)獲批該適應(yīng)癥的PD-1/PD-L1藥物。在K藥在今年九月獲批該適應(yīng)癥之前，恩沃利單抗也為該適應(yīng)癥唯一的PD-1/PD-L1藥物，獨(dú)占市場，那么在這兩年時(shí)間里，恩沃利單抗交出了怎樣的市場答卷呢？

       恩沃利單抗開發(fā)歷史較為復(fù)雜，其所屬權(quán)益涉及多方，康寧杰瑞作為原研方負(fù)責(zé)生產(chǎn)和質(zhì)量，思路迪把控腫瘤領(lǐng)域的臨床開發(fā)，歌禮開展病毒 性疾病領(lǐng)域的開發(fā)和商業(yè)化，先聲承接中國大陸的獨(dú)家商業(yè)推廣。根據(jù)公開信息，在康寧杰瑞、思路迪和先聲藥業(yè)的合作下，恩沃利單抗2022年覆蓋約2萬患者，在首 個(gè)商業(yè)化完整年取得5.67億元營收。

       表1：恩沃利單抗正在國內(nèi)開展的臨床試驗(yàn)（梳理自藥智數(shù)據(jù)）

       僅僅靠單適應(yīng)癥，即使有皮下給藥的依從性優(yōu)勢，也很難轉(zhuǎn)化為市場優(yōu)勢，在目前已經(jīng)殺成紅海的國內(nèi)市場下，恩沃利單抗也開展了多項(xiàng)臨床，積極擴(kuò)展其適應(yīng)癥，其中聯(lián)合化療對比化療治療在膽道癌目前已經(jīng)進(jìn)入III期臨床，在國內(nèi)這一適應(yīng)癥領(lǐng)域目前處于領(lǐng)先狀態(tài)，未來恩沃利單抗有望靠著新適應(yīng)癥拓展沖擊10億元關(guān)卡。

       02 BMS、默沙東、羅氏、輝瑞.....MNC已展開全面競速，國內(nèi)競爭愈演愈烈

       羅氏的PD-L1抗體Tecentriq皮下注射制劑已經(jīng)率先在英國獲批上市，其在歐洲其他國家以及美國的商業(yè)化預(yù)計(jì)也將于明年完成，屆時(shí)實(shí)現(xiàn)全球商業(yè)化的Tecentriq皮下制劑也將帶給我們不少期待。BMS也緊隨其后，O藥（Opdivo）皮下注射制劑三期臨床也順利到達(dá)終點(diǎn)，同樣也將為O藥注入新的差異化增長曲線。

       作為全球PD-1領(lǐng)域的霸主，默沙東也得為Keytruda 2028年關(guān)鍵專利以及獨(dú)占期到期提前布局，這也進(jìn)一步增加了默沙東開發(fā)皮下制劑的動力，其對于Keytruda皮下制劑的開發(fā)也是花了大量資源。

       目前K藥的皮下注射制劑也正在開展III期MK-3475-A86試驗(yàn)，以評估皮下給藥與化療聯(lián)用，對比靜脈給藥與化療聯(lián)用，治療鱗狀和非鱗狀一線非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），根據(jù)默沙東在8月披露的信息，該研究目前已經(jīng)達(dá)到了研究終點(diǎn)，但其目前并沒有公布下一步舉措。同時(shí)，默沙東也在做多手準(zhǔn)備，另一個(gè)重點(diǎn)則放在了K藥與透明質(zhì)酸酶的皮下復(fù)方制劑，和K藥單藥每三周給藥一次不同，這一復(fù)方制劑可以實(shí)現(xiàn)每六周給藥一次，其臨床Ⅰ期試驗(yàn)預(yù)計(jì)將于 2026 年完成。

       此外，在進(jìn)度上和上述幾家MNC保持一致的還有輝瑞，盡管在這一領(lǐng)域并非其所長，但其實(shí)輝瑞開發(fā)的PD-L1皮下制劑Sasanlimab目前也在III期臨床階段，適應(yīng)癥則瞄準(zhǔn)了更為差異化的非肌層浸潤性膀胱癌，預(yù)計(jì)試驗(yàn)將于2024年年中結(jié)束，不過這一項(xiàng)目目前公開的數(shù)據(jù)較少，在目前輝瑞的管線中并不具備優(yōu)先級別，鑒于輝瑞本年度直接收購了Seagen將其ADC藥物收入麾下，未來該藥在抗腫瘤領(lǐng)域更加深入的探索倒也有可能發(fā)生。

       國內(nèi)企業(yè)的布局速度也并不算慢，恒瑞、君實(shí)以及百濟(jì)目前都有PD-1皮下制劑的產(chǎn)品進(jìn)入臨床，恒瑞醫(yī)藥的 SHR-1901 在2021年年底就首次啟動臨床試驗(yàn)，是第2款進(jìn)入臨床階段的國產(chǎn)皮下注射劑型PD-1單抗產(chǎn)品，君實(shí)生物開發(fā)的 JS001sc 注射液則是在已上市產(chǎn)品特瑞普利單抗注射液的基礎(chǔ)上開發(fā)的，針對晚期鼻咽癌，而百濟(jì)神州替雷利珠單抗皮下注射劑型也在上個(gè)月國內(nèi)獲批臨床，用于治療惡性腫瘤，預(yù)計(jì)未來國內(nèi)的PD-1皮下劑型競爭也將會愈演愈烈。

       03 差異化之路并不好走

       從以上其實(shí)也不難看出，PD-1皮下制劑的競爭也在全球蔓延，未來該劑型的競爭想必也是一片紅海，這條差異化之路，也隨著入局者越來越多顯得荊棘遍布。

       仔細(xì)思考其中的邏輯，其實(shí)從歷史進(jìn)程來說，PD-1從靜脈注射卷到皮下注射也是必然的，隨著K藥和O藥專利到期日越來越近，MSD和BMS必然會使出渾身解數(shù)守住全球市場優(yōu)勢，而以羅氏輝瑞為代表的PD-1全球第二梯隊(duì)必然也會進(jìn)行差異化布局，以臨床優(yōu)勢另辟蹊徑，再加上以重組人透明質(zhì)酸酶（rHuPH20）為代表的透明質(zhì)酸技術(shù)在大分子藥物上的應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)了實(shí)現(xiàn)從靜脈給藥到皮下給藥的轉(zhuǎn)換和劑量優(yōu)化，減輕疾病的治療負(fù)擔(dān)的目標(biāo)，也成功的將羅氏、強(qiáng)生的多款重磅產(chǎn)品完成上市，驗(yàn)證了遞送技術(shù)的可行性，各個(gè)因素助推，也讓目前PD-1皮下劑型的競爭也成了紅海一片。

       從市場邏輯來說其實(shí)倒也不難理解，通過同時(shí)改善給藥方式、開發(fā)聯(lián)合療法等策略，降低因市場獨(dú)占期以及專利到期仿制藥帶來的沖擊，充分利用已有市場優(yōu)勢延長產(chǎn)品生命周期，這一點(diǎn)已經(jīng)在羅氏身上而得以印證了，羅氏采取皮下制劑替代的策略，開發(fā)了曲妥珠單抗皮下注射劑 Herceptin Hylecta和曲妥珠+帕妥珠復(fù)方皮下制劑 Phesgo，其中 Phesgo 自上市以來也持續(xù)保持著高增長，本年度H1銷售額達(dá)到了7億美元，同比翻倍，目前來看默沙東、BMS們也都延續(xù)了這一市場邏輯。

       上周君實(shí)生物PD-1特瑞普利單抗獲得FDA批準(zhǔn)，無疑給國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海注入了一針強(qiáng)心劑這是國產(chǎn) PD-1 產(chǎn)品在美國斬獲的首 個(gè)上市批準(zhǔn)，具有里程碑意義，其適應(yīng)癥也是差異化的鼻咽癌，而目前PD-1藥物的競爭已經(jīng)全面席卷到了皮下制劑，未來誰將成為PD-1皮下制劑第一個(gè)吃蛋糕的人，我們也正在等待著。

       參考資料：

       1. https://www.roche.com/investors/updates/inv-update-2023-08-29b；

       2. Phase 3 CheckMate -67T Trial of Subcutaneous Nivolumab (nivolumab and hyaluronidase) Meets Co-Primary Endpoints in Advanced or Metastatic Clear Cell Renal Cell Carcinoma，from BMS；

       3. 藥智數(shù)據(jù)、CDE以及臨床試驗(yàn)登記平臺官網(wǎng)；

       4. Study of Pembrolizumab (MK-3475) Subcutaneous (SC) Versus Pembrolizumab Intravenous (IV) Administered With Platinum Doublet Chemotherapy in Participants With Metastatic Squamous or Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) (MK-3475-A86)。