1978年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主Walter Gilbert博士以及諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主Phillip Sharp博士強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，創(chuàng)立了一家全球最早專注于精神和神經(jīng)退行性疾病的Biotech公司，這便是后來在美國(guó)甚至全球知名的明星藥企——Biogen（渤健）。

       對(duì)于所有的Biotech而言，向前發(fā)展的道路注定是曲折的，當(dāng)然Biogen也不例外，在成立初期的80年代，Biogen因?yàn)檠邪l(fā)投入的巨大開支讓第一任CEO Walter Gilbert博士不得不依靠授權(quán)產(chǎn)品，出讓專利維持生機(jī)，然而不斷地技術(shù)轉(zhuǎn)讓帶來的負(fù) 面結(jié)果也讓Gilbert備受質(zhì)疑，1984年，Gilbert被迫下臺(tái)，CEO位置在空缺一年后，Biogen迎來了第二位總裁James L. Vincent。

       1985 年 James L. Vincent 接任公司CEO之后，對(duì)公司進(jìn)行轉(zhuǎn)型和改革，開始回購早期出售的專利技術(shù)。此后公司對(duì)外授權(quán)的產(chǎn)品也開始陸續(xù)獲批上市，包括乙肝疫苗、乙肝診斷試劑、α干擾素和γ干擾素，1991 年四款產(chǎn)品總銷售額達(dá) 6 億美元，公司營(yíng)收超過 6000 萬美元，實(shí)現(xiàn)扭虧為盈。

       1996 年公司首 款重磅產(chǎn)品 Avonex（干擾素β-1a）獲批上市，2002 年銷售突破 10億美元，公司依靠 Avonex 實(shí)現(xiàn)了快速的成長(zhǎng)，擁有足夠現(xiàn)金后開始對(duì)外收購以擴(kuò)充管線。2003 年公司完成了與利妥昔單抗原研公司 Idec 的合并，2004 年與Elan Pharmaceuticals 合作研發(fā)的那他珠單抗獲批上市，2006 年收購 Fumedica Arzneimittel 獲得了重磅品種富馬酸二甲酯的權(quán)益，公司深耕多發(fā)性硬化癥（MS）的同時(shí)也在不斷尋找新的增長(zhǎng)點(diǎn)，包括生物類似藥、脊髓肌萎縮癥（SMA）、阿爾茨海默?。ˋD）、抗抑郁、帕金森病、中風(fēng)、狼瘡等。

       而隨著富馬酸二甲酯的專利到期，后續(xù)管線乏力，到旗下首 款阿爾茲海默病藥物Aduhelm（aducanumab）的徹底失敗，近幾年的Biogen可謂是諸事不順，產(chǎn)品推進(jìn)不順引起的營(yíng)收不利引發(fā)的裁員、砍管線、高層變動(dòng)等負(fù) 面消息不絕于耳。然而Biogen似乎并沒有擺脫藥物推進(jìn)不利的泥潭，近期又接連傳來了噩耗。作為全球神經(jīng)和神經(jīng)退行性疾病的領(lǐng)頭羊，目前看Biogen已經(jīng)被困在了時(shí)間旋渦。

       01 AD藥物開發(fā)旋渦

       提起B(yǎng)iogen近些年來的遭遇，阿爾茲海默病藥物Aduhelm（aducanumab）是絕 對(duì)繞不開的話題，其是Biogen走向衰退的重要分水嶺。2021年，F(xiàn)DA頂著巨大質(zhì)疑加速批準(zhǔn)了Aduhelm用于治療阿爾茲海默病，給FDA以及Biogen都帶來了難以估量的損失。

       Biogen曾預(yù)測(cè)Aduhelm在獲得FDA快速批準(zhǔn)后將實(shí)現(xiàn)數(shù)十億美元的銷售額，但結(jié)果是這款曾被稱作將改變阿爾茨海默病的治療方式 的藥物在上市一年后僅僅被極少數(shù)患者使用，美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CMS）也不愿意為Aduhelm提供醫(yī)保覆蓋，Aduhelm遭到了醫(yī)療機(jī)構(gòu)的強(qiáng)烈抗議和質(zhì)疑，歐洲藥監(jiān)局甚至直接拒絕批準(zhǔn)該藥物。

       僅僅交出年銷售額480萬美元的慘淡商業(yè)化成績(jī)之后，持續(xù)惡化的局面讓Biogen不得不下定決心拋棄Aduhelm，在Aduhelm上市后，Biogen的股價(jià)數(shù)度因負(fù) 面新聞大跌，甚至還一度陷入將被收購的傳聞。

       但作為在神經(jīng)疾病領(lǐng)域深耕多年的Biogen，自然也不會(huì)將寶只壓在這款充滿爭(zhēng)議的藥物之上，他們還手持另一款A(yù)β抗體藥Lecanemab，并順利獲批上岸，其于2023年7月獲得FDA完全批準(zhǔn)，成為近20年美國(guó)FDA首 個(gè)完全批準(zhǔn)的阿爾茲海默癥新藥。在全球III期臨床研究中，與安慰劑相比，Lecanemab減緩了評(píng)估患者認(rèn)知和日常功能的綜合評(píng)分臨床癡呆評(píng)定量表總評(píng)分（CDR-SB）的27%增加速度，達(dá)到主要臨床終點(diǎn)。

       圖1：Lecanemab 2024Q1銷售額（來自衛(wèi)材官網(wǎng)）

       但令人遺憾的是，Lecanemab的商業(yè)化表現(xiàn)仍舊沒有達(dá)到預(yù)期，今年Biogen的合作方衛(wèi)材樂觀預(yù)測(cè)Lecanemab 2026財(cái)年全球銷售額可以達(dá)到2900億日元（近20億美元），到2032財(cái)年將增加至1.3萬億日元（88億美元）。但近日衛(wèi)材公布了2024年Q1財(cái)報(bào)，Lecanemab在過去三個(gè)月內(nèi)實(shí)現(xiàn)增長(zhǎng)，銷售額為63億日元（約0.41億美元），其中美國(guó)市場(chǎng)收入43億日元（約0.28億美元），占比最大。Lecanemab在2024上半年共計(jì)收入91億日元（約0.60億美元），未來仍舊還有漫長(zhǎng)的道路要走。

       與此同時(shí)，Lecanemab在歐洲的上市之路遭遇了重大挫折，上個(gè)月底歐洲藥品管理局（EMA）表示，建議拒絕Lecanemab的上市許可，根據(jù)EMA的藥品委員會(huì)（CHMP）的評(píng)估，Lecanemab在臨床癡呆評(píng)分量表（CDR-SB）上相較于安慰劑僅有輕微的優(yōu)勢(shì)，并且伴隨著副作用風(fēng)險(xiǎn)，這使得CHMP對(duì)Leqembi的批準(zhǔn)持保留態(tài)度，而這一事件是否會(huì)對(duì)Lecanemab的全球商業(yè)化之路造成嚴(yán)重影響，還需要時(shí)間觀望，但對(duì)于Biogen來說，在AD藥物開發(fā)上，已經(jīng)不容有失。

       02 BD眼光存疑

       如果說Aducanumab的失敗以及Lecanemab暫時(shí)遇挫的商業(yè)化之路是意料之中，那么Biogen在BD上的眼光，也不得不讓人打上一個(gè)巨大的問號(hào)。

       就在近日，Biogen同其合作伙伴Sage宣布SAGE-324原發(fā)性震顫臨床II期試驗(yàn)失敗，兩家公司將放棄該適應(yīng)癥，正在評(píng)估是否探索其他適應(yīng)癥。而SAGE-324正是Biogen在幾年前花了超過10億美元從Sage引進(jìn)的兩款重磅產(chǎn)品之一，SAGE-324是一款實(shí)驗(yàn)性神經(jīng)類固醇藥物，設(shè)計(jì)用于作為GABAA受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（PAM）。它通過結(jié)合突觸和突觸外的GABAA受體，增強(qiáng)GABA能系統(tǒng)的抑制活動(dòng)，有望減少過度的神經(jīng)元放電，SAGE-324此次臨床的失敗，在一定程度上也宣布了這款藥物的死刑，而雙方合作的另外一款藥物Zuranolone，也并不順利。

       Zuranolone是一種潛在“first-in-class”的MDD（重度抑郁癥）和PDD（產(chǎn)后抑郁癥）口服療法，它是γ-氨基丁酸（GABAA）受體的新一代別構(gòu)調(diào)節(jié)劑。GABAA系統(tǒng)是大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的主要抑制性信號(hào)通路，對(duì)調(diào)節(jié)CNS功能有重要作用，而尤其是重度抑郁癥背后巨大的市場(chǎng)也是彼時(shí)Biogen花天價(jià)BD引入這款藥物所看重的。

       事與愿違的是，被Biogen寄予厚望的Zuranolone在去年被FDA批準(zhǔn)用于產(chǎn)后抑郁癥，但重度抑郁癥這一適應(yīng)癥卻慘遭FDA拒絕批準(zhǔn)，這一事件也直接導(dǎo)致了Sage裁員40%，作為合作方的Biogen自然也不好過，其在短期內(nèi)又失去了一個(gè)可以倚靠的潛在重磅產(chǎn)品，憑借著PDD單適應(yīng)癥的Zuranolone在今年上半年的銷售額為2700萬美元，還是具備了一定競(jìng)爭(zhēng)力，這款藥物的未來也決定了Biogen在這筆BD交易上的成敗。

       除了不斷引進(jìn)管線，Biogen在并購上也是敢于豪擲千金。在去年宣布大裁員前人的同時(shí)，盯著巨大輿論的Biogen竟然于5月以溢價(jià)約 59%，交易總金額約為 73 億美元并購了一家主要開發(fā)罕見疾病的biotech公司Reata Pharmaceuticals，而Reata麾下最值錢的管線Skyclarys是一款治療16歲及以上青少年和成年人弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)癥（Friedreich’s Ataxia，F(xiàn)A）的藥物，這一罕見病是西方國(guó)家最常見的常染色體隱性遺傳性共濟(jì)失調(diào)，患病率可達(dá)3~4/10萬，美國(guó)約有5000名患者。有分析師預(yù)測(cè)，到2030年該藥物的銷售值有望達(dá)到7-15億美元，在今年上半年，由Biogen接手商業(yè)化后交出了1.78億美元的成績(jī)單，顯然目前的數(shù)據(jù)很難讓投資者滿意。

       03 亟需破局

       Biogen目前還手握哪些底牌，從其剛發(fā)布的第二季度財(cái)報(bào)或許可以發(fā)現(xiàn)一些端倪。在2024年Q2，Biogen總營(yíng)收24.65億美元，同比持平，2024上半年，渤健總營(yíng)收47.55億美元，同比下滑3%，前景有些不容樂觀。渤健CEO Chris Viehbacher在財(cái)報(bào)會(huì)議上表示，在宣布“Fit for Growth”重組計(jì)劃一年后，渤健有望扭轉(zhuǎn)多年來收入下滑的局面。而通過削減成本，渤健有望在2025年底前節(jié)省10億美元。但打鐵還需自身硬，Biogen急需能夠扭轉(zhuǎn)乾坤的重磅藥物。

       圖2：Biogen研發(fā)管線最新情況（截至2024年H1）

       除了阿爾茲海默病領(lǐng)域，Biogen曾經(jīng)也是多發(fā)性硬化癥（MS）領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者之一，MS治療藥物主要包括干擾素及其升級(jí)產(chǎn)品、小分子以及單抗。而Biogen皆有產(chǎn)品坐鎮(zhèn)，同類甚至不止一款，且研發(fā)進(jìn)度和產(chǎn)出收益都屬于全球領(lǐng)先水平，尤其是Tecfidera（富馬酸二甲酯）的獲批面世，其是繼芬戈莫德、特立氟胺之后全球上市的第4款MS口服藥物，可將復(fù)發(fā)頻率降低53%，殘疾進(jìn)程縮短38%，且副作用小，在2019年達(dá)到銷售峰值44.33億美元。近十年以來，MS藥物收入最高峰時(shí)占比達(dá)到82.51%。

       然而，在專利到期仿制藥以及同領(lǐng)域產(chǎn)品激烈廝殺下，2019年開始渤健MS產(chǎn)品銷售額就出現(xiàn)下滑勢(shì)頭，最新財(cái)報(bào)顯示今年第二季度MS治療藥物的營(yíng)收為11.50億美元，貢獻(xiàn)了Biogen近半的營(yíng)收，但與2023年的12.09億美元相比，下滑5%，已經(jīng)和巔峰期相差甚遠(yuǎn)。Lecanemab接過Biogen營(yíng)收大旗看起來也還為時(shí)尚早，除了Lecanemab之外，Biogen預(yù)計(jì)到2026年底，其另一款靶向tau蛋白的ASO（反義核苷酸） AD藥物BIIB080可能會(huì)獲得Ⅱ期結(jié)果。

       生物類似藥目前也還是Biogen營(yíng)收的重要組成部分，2024年Q2，生物仿制藥營(yíng)收1.98億美元，同比略增2%。但Biogen想要?jiǎng)冸x出售旗下的生物類似藥業(yè)務(wù)早在兩年前就已經(jīng)甚囂塵上，此前就一直傳言三星 Bioepis 一直在就接管Biogen 的生物類似藥業(yè)務(wù)進(jìn)行談判。消息人士稱，通過一項(xiàng)估計(jì)價(jià)值低于 1 萬億韓元（7.68 億美元）的潛在交易，三星Bioepis 正在尋求在美國(guó)和歐洲建立直銷網(wǎng)絡(luò)。

       除了以73億美元的價(jià)格收購了Reata公司之外，今年Biogen還以17億美金（11.5億美元預(yù)付款，以及6.5億美元里程碑金額）完成了對(duì)HI-Bio的收購，HI-Bio的核心管線Felzartamab為一款CD38抗體，主要開發(fā)自免適應(yīng)癥，原發(fā)性膜性腎病、IgA腎病、抗體介導(dǎo)移植排斥處于Ⅱ期臨床階段，狼瘡性腎炎處于Ⅰ期臨床階段。Biogen也計(jì)劃在未來幾年繼續(xù)加大并購以及BD力度。作為神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者之一，能在幾十年的時(shí)間內(nèi)屹立不倒，Biogen無疑是一家成功的公司，而現(xiàn)在，到了Biogen發(fā)展的十字路口，業(yè)界也正在期待著Biogen接下來的表現(xiàn)。

       參考資料：

       1.Sage’s recent trial failure adds pressure to its two-drug Biogen collab；

       2.Biogen: Don’t expect any big acquisitions this year；

       3.Biogen財(cái)報(bào)以及其他公開資料